中國本土PD-1初次以口頭報告大局在ASCO一線肺癌領域亮相。
新藥研發高風險、高投入 ，依然有許多不懼困難的索求者 ，也正因為有他們在阴郁裏摸索 ，能力讓越來越多的光亮漸漸照進現實 ，從無到有 ，從0到1 ，在荊棘叢里踏出一條路路。
2022年6月3-7日 ，世界上規模最大、學術水平最高、最具權威的臨床腫瘤會議——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會如期召開。值得關注的是 ，一項由國內藥企復宏漢霖自主研發的斯魯利單抗（H藥）國際多中心III期臨床試驗在ASCO年會進行口頭報告 ，這也是中國本土PD-1初次以口頭報告大局在ASCO一線肺癌領域亮相。
亮相ASCO年會 ，在O藥、K藥紛紛折戟的適應症上 ，H藥憑什麼脫穎而出？它的硬核是什麼？國內新藥研發靶點扎堆、內卷嚴沉 ，只有真正的Fisrt-in-class、Best-in-class藥物能力走得更遠 ，出海潮興起 ，各大藥企開始走上國際化 ，然而國際化並非那麼容易 ，FDA等海表監管機構審批流程、政策不熟悉 ，又令許多藥企中途而返 ，甚至是望而卻步。
在這一進程中 ，對於中國的Biotech、Biopharma等而言 ，若何造订國內表臨床開發战术 ，若何做出差異化的國際多中心臨床钻研 ，若何预防在國際化進程钟赘踩雷」等 ，是一門必建的國際化課程。若是早前沒有夯實基礎 ，藥企們後續一系列推動出海計劃的致力也將可能付諸東流。帶着這些疑問 ，聚焦行業痛點 ，我們就此採訪到了復宏漢霖總裁朱俊先生。
復宏漢霖總裁朱俊先生
ASTRUM-005入選ASCO ，H藥的「硬核」是什麼？
2022年6月6日 ，復宏漢霖（2696.HK）宣佈 ，公司首個創新型單抗漢斯狀®（斯魯利單抗）針對一線廣泛期幼細胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期臨床钻研（ASTRUM-005）在ASCO年會由重要钻研者吉林省腫瘤醫院程穎教授進行了口頭報告。
據介紹 ，ASTRUM-005钻研是首個由中國钻研者牽頭開展的針對廣泛期幼細胞肺癌的最大規模PD-1抑造劑的國際多中心臨床钻研 ，全球114個钻研中心的受試者參加了篩選 ，入組了超過31.5%高加索人種。
從具體數據來看 ，截至2021年10月22日 ，本钻研共入組585名合格的患者（斯魯利單抗組 ，n=389；慰藉劑組 ，n=196） ，中位隨訪時間為12.3個月。斯魯利單抗組和慰藉劑組的中位OS分別為15.4個月（95% CI 13.3–NE）和10.9個月（95% CI 10.0–14.3） ，風險比（HR）為0.63（95% CI 0.49–0.82；p<0.001）。兩組的24個月總生计率分別為43.1%和7.9%。斯魯利單抗組及慰藉劑組經獨立影像評估委員會（IRRC）依據RECIST v1.1評估的中位PFS分別為5.7和4.3個月（HR 0.48 ，95% CI 0.38–0.59）。IRRC依據RECIST v1.1評估的ORR（80.2% vs.70.4%）及DOR（中位DOR ，5.6 vs.3.2個月）也能觀察到療效的提升。
兩個試驗組分別有129（33.2%）及54（27.6%）名患者發生三級及以上與斯魯利單抗或慰藉劑相關的治療相關不良事务（TRAEs）。斯魯利單抗組的免疫相關不良事务（irAEs）發生率較慰藉劑組高 ，且與已獲批的PD-1/PD-L1單抗类似。
在開發幼細胞肺癌藥物里 ，臨床試驗數據中的OS和PFS等能否获得統計學意義很沉要Ｄ芄豢吹 ，斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期幼細胞肺癌的中位總生计可達15.4個月 ，中位PFS為5.7個月 ，總人群降低殒命風險達37% ，2年總生计率能够達到43.1% ，根基拉開了與現有治療SCLC藥物之間的差距。
從肺癌發病率來看 ，幼細胞肺癌（SCLC）發病率相對於非幼細胞癌（NSCLC）的發病率比較低 ，約佔肺癌發病率的15%~20%。但是在治療上 ，幼細胞肺癌可選擇的治療规划遠比不上非幼細胞肺癌 ，數十年來SCLC的治療步骤鮮有突破。
SCLC是一種難治、預後差的肺癌 ，其特徵是急剧生長和早期擴散 ，絕大多數患者在診斷時已經處於IV期或廣泛期（ES） ，ES-SCLC約佔幼細胞肺癌的60%~70% ，其均匀５年生计率僅為2%。該病拥有侵襲性強、疾病進展快、早期出現遠處轉移、殒命率高档特點。
在PD-(L)1之前 ，依託泊苷聯合鉑類（EP）一向是ES-SCLC一線治療的標準规划 ，接受一線化療的晚期患者 ，中位OS僅為8~10個月。
目前已經獲批用於SCLC的免疫治療藥物只有兩款進口PD-L1抑造劑 ，分別是度伐利尤單抗（I藥）和阿替利珠單抗（T藥）。數據顯示 ，在阿替利珠單抗的IMpower133和度伐利尤單抗的CASPIAN钻研里 ，同為4周期化療聯合PD-L1單抗的實驗組 ，這兩個钻研中的PFS和OS數據均极度一致 ，PFS分別為5.2和5.1個月 ，OS分別為12.3和12.9個月。
在上述兩項钻研中 ，免疫聯合化療組的OS均為1年左右 ，相較於單純化療 ，OS的延長幅度僅2個月。橫向對比钻研數據 ，斯魯利單抗較單純化療組的OS延長幅度明顯優於阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。在兩年生计率上 ，已上市PD-L1產品概在20%左右 ，而同比之下 ，復宏漢霖的斯魯利單抗幾乎將兩年生计率翻了一倍。
對於ES-SCLC來說 ，H藥的ASTRUM-005钻研最大突破之一是初次將疾病兩年生计率跨過40% ，兩年時間能够把難治的腫瘤朝慢病化治理 ，多出來的時間也讓後續治療多了更多可能。
而對於表界關心的臨床試驗設計方面 ，朱俊解釋 ，ASTRUM-005钻研並沒有討巧之處。在整個臨床試驗設計上 ，H藥的ASTRUM-005和阿替利珠單抗的IMpower133設計相差不多 ，蕴含入組病人 ，疾病進展之後進行免疫跨線治療等。
匠心巧構 ，突破不成能
2018年8月 ，根據針對SCLC的I/II期CheckMate-032試驗結果的總有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9個月） ，FDA核准Opdivo用以治療接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法後疾病進展的幼細胞肺癌患者。然而好景不長 ，在Opdivo獲得加快核准上市的三個月後 ，Opdivo二線治療幼細胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項III期臨床試驗相繼宣告失敗。
2019年6月 ，FDA基於來自KEYNOTE-158（隊列G）和KEYNOTE-028（隊列C1）腫瘤應答率和應答悠久性數據 ，加快核准Keytruda上市。該適應症的持續批準將取決於Keytruda的上市後要求 ，即通過總生计期（OS）來確定其優越性。不過 ，在2020年1月 ，默沙東宣佈Keytruda針對該適應症的III期驗證性钻研（KEYNOTE-604）達到了無進展生计期的雙沉重要終點之一 ，但沒有達到OS的另一個重要終點。
由於既往PD-1抑造劑治療SCLC的臨床試驗都出現了失敗 ，對於PD-1抑造劑是否能夠解決SCLC的治療問題 ，許多學者都存在疑問。如有業內人士提出 ，從理論上來說 ，PD-L1重要表達在腫瘤細胞表表 ，而PD-1重要在T細胞上表達；冬F有的臨床數據 ，PD-1抑造劑在NSCLC中表現更佳 ，而在SCLC中不梦想。
直到復宏漢霖的H藥國際多中心III期臨床钻研ASTRUM-005的出現 ，好多患者顯示出优良療效 ，部门患者甚至維持治療靠近2年 ，這一結果無疑是振奮人心的。并且 ，該藥整體的安全性也較好。
目前國內表已上市PD-1抑造劑不勝枚舉 ，想要從眾同類產品中脫穎而出 ，肯定必要有特別之處或創新。從藥理个性上來看 ，一項斯魯利單抗的基礎钻研顯示 ，斯魯利單抗拥有結構穩定、抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）效應弱、有肯定抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）效應、結合表位面積大、親和力高、解離慢、抑瘤活性強、免疫原性低等特點。
具體如：斯魯利單抗將野生型IgG4亞類抗體的第228位絲氨酸替換為脯氨酸（S228P） ，S228P結構刷新预防了「半分子交換」現象的發生 ，使得該藥能夠穩定發揮藥效 ，预防了臨床療效的不成測性；斯魯利單抗為IgG4亞型抗體 ，ADCC、CDC、ADCP效應弱 ，有效预防靶細胞即活性T細胞被NK細胞、巨噬細胞等断根 ，從而保留T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力 ，使斯魯利單抗發揮更好的抗腫瘤作用等。
憑藉着优良優異的臨床試驗表現 ，H藥針對ES-SCLC的上市註冊申請（NDA）已於4月獲國家藥監局受理 ，有望成為全球首個一線治療SCLC的抗PD-1單抗。
H藥聯合化療近期也被《2022 CSCO幼細胞肺癌診療指南》推薦作為ES-SCLC一線療法 ，獲得了權威認可。
目前 ，H藥有ES-SCLC和sqNSCLC兩個適應症上市申請獲得中國藥監局受理。此表 ，H藥用於SCLC的治療也獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定 ，復宏漢霖計劃於2022年在歐盟遞交H藥針對ES-SCLC適應症的上市註冊申請。
作為廣譜抗癌藥 ，H藥也在持續深耕臨床上還未被滿足的需要 ，在局期限幼細胞肺癌（LS-SCLC）細分領域上 ，斯魯利單抗聯合化療同步放療的國際多中心3期臨床钻研也在進行中；在mCRC上 ，斯魯利單抗聯合HLX04（沉組抗VEGF人源化單克隆抗體）聯合化療（XELOX） ，一線治療轉移性結直腸癌（mCRC）患者的隨機、雙盲、多中心、II/III期臨床钻研也在開展......
在全球範圍內 ，斯魯利單抗在同步開展多項免疫聯合療法臨床試驗 ，廣泛覆蓋肺癌、食管癌、頭頸癌、胃癌和肝癌等高發大瘤種。
「新藥研發 ，要從全球視野出發」
近年來 ，越來越多如ASTRUM-005這類由中國钻研者牽頭的國際多中心臨床試驗出現在各人刻下 ，這意味着中國钻研者是有能力去做國際多中心臨床試驗 ，并且在肺癌等領域的钻研水平並不遜色於其它國家。
朱俊指出 ，對於中國的Biotech、Biopharma來說 ，若是只做中國臨床 ，也只會把自己的路子走窄。而開發創新藥 ，尤其是生物藥 ，必須要站在全球視角上去造订臨床開發战术 ，這樣能力做出真正能解決臨床痛點的藥物 ，也能力對行業產生肯定的影響 ，推動製藥進展。
反觀之 ，國內創新藥當前的開發現狀——靶點沉複、同質化 ，內卷嚴沉 ，造成了不少資源浪費 ，想要避開這些 ，國內創新藥企們也必須得安身全球市場 ，走國際化、差異化路線。
這就不得不面臨着造订一份能「拿得出手」的臨床開發战术 ，差異化國際多中心臨床試驗 ，具體如試驗開展國家、臨床試驗中心及入組人群等方面的抉擇。
對此 ，朱俊分享路 ，首先 ，若是僅用中國臨床試驗的經驗和思路去申請國際多中心臨床試驗(MRCT)可能並不是一個好的方式。評估一個研發項目是否有远景 ，一個极度沉要的表現是看其是否能在成熟市場錄到病人；二是 ，藥企在進行新藥臨床試驗時肯定要在美國、歐洲等地同步開展 ，產品自身應當具備國際市場競爭力；三是 ，要熟悉相识各個監管機構審評審批的共同標準 ，中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA等之間對钻研界值、臨床规划的要求都不盡一样。
國際多中心臨床試驗是新藥註冊數據的沉要來源 ，創新藥能否成功在全球上市與之關係亲昵。在浩浩蕩蕩的國際化隊伍中 ，近期國內藥企如信達、和黃醫藥等旗下新藥都在赴美上市中遭逢一些打击 ，FDA審批收緊 ，藥企出海並不容易。國產創新藥「闖關」頻繁受挫的背後 ，也進一步反映了做出優秀的、差異化的國際多中心臨床試驗的沉要性 ，其中注定涉及到多種族病患的臨床钻延注多中心數據、審查等。
另表 ，對於當前出海的企業來說 ，CMC（Chemical Manufacturing and Control）更是不成忽略的身分之一。今年5月9日 ，FDA發佈了新的指導草案 ，詳細說了然若何評估質量風險、不確定性來源和可能的緩解战术 ，蕴含產品質量評估必要確定申請人的CMC战术 ，在申請中指定的設施製造時 ，是否能始終如一地產生質量可接受的制品藥或生物製品。因而 ，企業必要有值得信賴的CMC質量的計劃。
新藥研發九死毕生 ，成功的概率較低 ，能够說是一場成立在科學上的賭博。因而 ，在運營治理方面 ，朱俊建議 ，製藥企業內部更需具備有最美满的角色機造、討論機造、激勵機造 ，成熟的治理模塊等是公司勝出的關鍵 ，在抵抗高風險的創新藥研發過程中 ，絕非靠一人之力 ，而是團隊之間達到各個方面集體協作 ，這樣方能讓新藥研發成功的概率更高一些 ，再高一些。
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