2024年4月23日 ，復宏漢霖（2696.HK）颁发 ，公司自主開發的創新型抗GARP/TGF-β1單抗HLX6018的I期臨床钻研（NCT06310746）於中國实现首例受試者給藥。HLX6018為復宏漢霖在慢性炎症性疾病領域布局的首款創新產品 ，近期已獲得國家藥品監督治理局核准用於特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis ，IPF）的治療。目前 ，全球範圍內尚無同靶點產品獲批上市。
纖維化是一種以組織瘢痕為特徵的病理過程 ，多因习染、自身免疫反應、輻射、機械損傷等成分引發細胞表基質（extracellular matrix, ECM）過度沉積 ，導致正常組織變成永远性組織瘢痕 ，常見的纖維化相關疾病蕴含IPF、非酒精性脂肪性肝炎/代謝职能障礙相關脂肪性肝炎、肝硬化、慢性腎臟疾病、心肌梗死等[1]。其中 ， IPF是一類發病機造尚不明確的慢性進行性間質性肺病 ，於2018年被列入國家《第一批罕見病名錄》[2-3]。據統計 ，全球範圍內已有約200萬IPF患者 ，且發病率和殒命率仍在不斷提升[4-5]。該疾病多發於中老年男性 ，患者因肺部的進展性纖維化造成肺职能不成逆轉地喪失 ，最終導致殒命。且IPF預後差 ，患者診斷後中位生计期僅為3-5年 ，五年生计率不及30% ，甚至低於多類腫瘤疾病[2]。目前 ，IPF的治療選擇极度有限 ，且現存藥物僅能延緩肺职能降落 ，安全、有效的抗肺纖維化治療藥物存在很大的未滿足的臨床需要。
轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）是一種多效細胞因子 ，在所有類型的組織纖維化發生和發展過程中都發揮着關鍵作用。钻研批注 ，TGF-β1通過激活Smad依賴性或非依賴性信號通路 ，介導肌纖維母細胞（Myofibroblast）的激活、ECM的過量產生和ECM降解的抑造等 ，從而引起肺、肝、腎和心臟等器官的纖維化[6-8]。糖蛋白A沉複優勢蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant ，GARP）是潛在轉化生長因子β1（latent transforming growth factor-β1, LTGF-β1）的對接受體 ，表達於血幼板及多類細胞表表。GARP通過與LTGF-β1結合形成GARP-LTGF-β1複合物 ，進而促進成熟TGF-β1的排泄和活化 ，成為TGF-β1成熟釋放的沉要途徑之一[9-10]。
HLX6018能夠特異性結合細胞及血幼板表表的GARP/TGF-β1複合物 ，從而阻斷GARP介導的TGF-β1成熟釋放 ，進而抑造TGF-β1介導的成纖維細胞的激活、增殖和ECM的排泄 ，達到治療纖維化相關疾病的主张。臨床前钻研中 ，HLX6018已經展現出顯著的抗肺纖維化及腎纖維化作用 ，且拥有优良的安全性。除特發性肺纖維化表 ，後續 ，復宏漢霖也將繼續索求HLX6018在腎纖維化、肝纖維化等更多纖維化疾病中的療效。
復宏漢霖以患者為中心、從臨床需要出發 ，目前已打造出多元化、高質量的創新產品管線 ，涵蓋50多個分子。未來 ，公司將繼續以抗體為主题 ，積極索求新靶點、新機造 ，不斷拓展產品疾病領域和新分子類型 ，推動更多創新產品的臨床钻研 ，為更多患者帶來可負擔的高品質生物藥。
【參考文獻】
[1] Wynn T A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. Journal of Pathology, 2010, 214(2):199-210.
[2] Wu W, et al. BMJ Open 2021; Effcacy and safety of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fbrosis patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. 11:e050004.
[3] 國家衛生健康委員會等《第一批罕見病名錄》
[4] Maher, T.M., Bendstrup, E., Dron, L. et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 22, 197 (2021).
[5] 《中國特發性肺纖維化患者行業發展現狀钻研與投資前竟鶤測報告》
[6] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325-38.
[7] Ghafoory S, Varshney R, Robison T, et al. Platelet TGF-β1 deficiency decreases liver fibrosis in a mouse model of liver injury. Blood Adv. 2018 Mar 13;2(5):470-480.
[8] Inui N, Sakai S, Kitagawa M. Molecular Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, with Focus on Pathways Related to TGF-β and the Ubiquitin-Proteasome Pathway. Int J Mol Sci. 2021 Jun 5;22(11):6107.
[9] Tran DQ, Andersson J, etc. GARP（LRRC32）is essential for the surface expression of latent TGF-beta on platelets and activated FOXP3+ regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106（32) :13445-13450.
[10] Metelli A, Wu BX, Riesenberg B, et al. Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Sci Transl Med. 2020;12(525): eaay4860.
關於NCT06310746臨床钻研
本钻研為一項隨機、雙盲、慰藉劑對照、單次給藥、劑量遞增的I期臨床钻研 ，旨在評估HLX6018在健康受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學特徵和免疫原性。合格的受試者將接受靜脈輸注分歧劑量（0.25 mg/kg、1.0 mg/kg、4.0 mg/kg、12 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、70 mg/kg）的HLX6018或慰藉劑。每個劑量組擬入組男女比例靠近1:1的受試者 ，每個劑量組的所有受試者实现給藥和21天的安全性觀察期後 ，由安全評估委員會（SRC）評估安全性並決定是否進入下一劑量組。達到預設的最高劑量（70 mg/kg）後 ，由SRC決定是否索求更高劑量。本钻研的重要終點為安全性評價 ，蕴含不良事务以及嚴沉不良事务的例數及發生率、性命體徵、體格檢查、實驗室檢查、12-導聯心電圖等。次要終點蕴含藥代動力學參數和免疫原性。