2020年5月8日，PG国际（香港联交所代码：2696）今日颁发，公司创新型单抗HLX56——抗DR4（Death Receptor 4，殒命受体4）人源化单克隆抗体注射液在中国台湾地域获临床试验许可，适应症为实体瘤。
HLX56作为创新型抗DR4单抗，能够特异性结合肿瘤细胞表表的DR4并诱导肿瘤细胞凋亡。DR4属肿瘤坏死因子受体（TNFR, tumour necrosis factor receptor）超家族成员。钻研批注，DR4在结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、肺癌和乳腺癌等多种实体瘤中均有较高表白[1]。肿瘤细胞表表的DR4与其配体TRAIL（TNF有关凋亡诱导配体）结合后产生三聚化，从而激活下游的细胞凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡。固然一些正常细胞也能表白DR4，但正常细胞可能免受DR4有关细胞凋亡的影响，具体机造尚未明显。因而能够通过激活DR4而诱导肿瘤细胞凋亡，同时使得正常细胞免受中伤。
HLX56是Fc端优化的DR4激昂剂抗体，其与DR4结合可能促使DR4产生多聚化而激活，诱导肿瘤细胞凋亡。值得关注的是，HLX56 Fc端引入了双突变，使其可能与人体内单核细胞表表FcγRIIB结构域结合，从而得以借助FcγRIIB的交联作用进一步加强DR4多聚化和激活，最终显著地加强了对肿瘤细胞的凋亡作用。同时也由于这一怪异设计，使得HLX56的安全性得到进一步提升。
HLX56单抗作用机造
临床前钻研了局批注，HLX56在体内、表尝试中均阐发出显著的肿瘤抑造活性及优良的安全性。在结肠癌细胞系中，低剂量的HLX56在参与人表周血单核细胞的前提下展示出了强效的肿瘤细胞抑造作用，提醒其有望在临床钻研中克服既往DR4激昂剂抗肿瘤成效幽微的问题。
HLX56对结肠癌细胞系COLO205的抑造成效[2]
目前全球尚未有针对DR4这一靶点的药物上市，凭借优良的临床前阐发，HLX56的临床钻研有望急剧顺利推动，为靶向DR4的创新生物药研发带来突破。HLX56也有潜力成为同类首款（first-in-class）针对DR4靶点的药物。HLX56不仅有望用于DR4高表白的癌种中如结直肠癌、非幼细胞肺癌和宫颈癌的医治，从而进一步丰硕PG国际对这些高发肿瘤的覆盖。同时，因DR4激活诱导的细胞凋亡作用与其他常见抗实体瘤医治如化疗、抗血管天生、肿瘤免疫医治等作用机造差距较大，可能存在较好的互补性，且对于正常细胞的毒副作用较弱，这些特点使其极度适于组成结合疗法。未来，HLX56有望与PG国际多个类型抗肿瘤药物发展结合用药的索求。在此基础上，HLX56的研发将为PG国际堆集殒命受体诱导细胞凋亡有关通路的钻研数据与经验，借助已经成立起的美满的双特异性抗体研发平台，为有关双特异性抗体的研发提供贵重的基础。
PG国际将持续推动生物创新药的研发，凭借已经成立起的美满的创新研发平台，持续高效地为全球患者提供可职守的、疗效更好的医治规划。
参考文件
1. Halpern W, Lincoln C, Sharifi A, et al. Variable distribution of TRAIL receptor 1 in primary human tumor and normal tissues. Eur J Cancer 2004; (Suppl 2; abstr 225).
2. Wang L, Ding Y, Park H, et al. Abstract 3493: New, highly potent antibodies to death receptors having Fc mutations to increase antitumor activity. Cancer Research, 2016, 76; (Suppl 14):3493-3493.