“PG国际已经成立起了美满的研发—出产—贸易化全产业链平台 ，尤其是已经成立起了先进的抗体发现和筛选的有关平台 。依附于这个齐全健全的系统 ，公司得以急剧推动创新抗体的研发 ，生物类似药和生物创新药齐头并进 ，前瞻性布局了一个多元化、创新的单抗及肿瘤免疫结合疗法管线 。”
撰文 | 储旻华
今年3月以来 ，PG国际陆续颁布了多项公司自主研发的生物药的研发进展信息：
——3月3日 ，抗c-MET单抗HLX55用于对尺度医治耐药的晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床钻研（HLX55-001）在中国台湾实现首例患者给药 。
——3月9日 ，地舒单抗生物类似药HLX14获国度药品监督治理局临床试验注册审评受理 ，临床试验适应症为高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症 。
——3月11日 ，沉组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液HLX10结合白蛋白紫杉醇医治晚期宫颈癌患者的Ⅱ期临床钻研（NCT04150575）实现首例患者给药 。
《研发客》查阅PG国际官网发现 ，这家因获得中国首个生物类似药核准而引起极大关注的生物造药公司 ，有着丰硕、深厚、有档次的产品管线 。除已经上市的汉利康（利妥昔单抗） ，目前还有15个产品处在临床开发阶段 ，以及十多个临床前药物 。这些产品都聚焦于肿瘤和自身免疫疾病领域 。
PG国际是若何通过自主创新开发出这一系列产品管线的？其研发战术是什么？未来又将若何布局？为此 ，《研发客》在近期采访了PG国际结合首创人兼首席科学官姜伟东博士 ，以期对该公司的在研管线和研发实力有一个全面和深刻的相识 。
老苍生用得起的国际品质的创新生物药
“我们从一路头就对峙做患者可职守的创新生物药 。”采访伊始 ，姜博士就向《研发客》介绍 ，之所以选择生物类似药作为肇始点 ，是由于这不仅切合其时的市场需要 ，还能降低公司草创期的成本微风险 ，为之后逐步做创新药成立扎实的基础 。公司刚成立时 ，选择先开产生物类似药 ，能够降低失败的风险 ，也能够急剧成立起生物造药所必须的研发团队和技术平台 。
姜伟东博士
目前 ，公司已经成立起了美满的研发—出产—贸易化全产业链平台 ，尤其是已经成立起了先进的抗体发现和筛选的有关平台 。依附于这个齐全健全的系统 ，公司得以急剧推动创新抗体的研发 ，生物类似药和生物创新药齐头并进 ，前瞻性布局了一个多元化、创新的单抗及肿瘤免疫结合疗法管线 。
姜博士泄漏 ，该公司的创新生物药管线目前沉点的方向有两个：
一是以PD-1单抗HLX10为主题的单药和结合用药在全球的临床研发 。姜博士称 ，多项钻研已经进入关键性临床试验阶段（Pivotal trial） ，其中进展最快的今年有望报产 。另一个沉点方向是以HER2靶点为主题的抗体研发 ，聚焦于HER2阳性乳腺癌和胃癌的医治 。目前公司在研管线中有多个靶向HER2分歧结构域的产品 ，蕴含生物类似药HLX02（曲妥珠单抗）和HLX11（帕妥珠单抗） ，一款生物创新药HLX22 ，这些产品以来也有望结合使用 。
整体来看 ，PG国际的创新药管线对于PD-1以表其他热点的肿瘤免疫靶点的覆盖也比力美满（见下图） ，有关靶点占据了在研管线的一半左右 。其中 ，HLX20（PD-L1）已经进入了临床I期 。另表 ，HLX23（CD73）、HLX26（LAG3）及HLX13（CTLA-4）等大量产品已经进入临床前及IND申报阶段 。对于其他沉要的抗肿瘤靶点 ，公司也都有在研药物的储蓄 。例如 ，HLX07（创新型抗EGFR抗体）已经进入了临床Ib/II期 ，HLX55（c-MET）已进入临床I期 。目前全球尚未有针对c-MET靶点的抗体药物获批上市 ，HLX55极度有但愿成为同类首款 。除了能够高效特异阻断c-MET与配体的结合之表 ，HLX55还有一项怪异的优势：能够同时诱导c-MET内吞和降解 。通过这样的双沉作用机造 ，加强了对c-MET信号通路的抑造作用 ，从而有望在临床中展示出更强的抗肿瘤作用成效 ；褂心壳按τ诹俅睬敖锥蔚腍LX56（DR）、HLX58 (Claudin 18.2)等 。
当然 ，PG国际关注的研发方向并不仅限于以上提到的靶点 。姜博士介绍 ，思考到研发和贸易化的协同 ，在乳腺癌、胃癌、肝癌等肿瘤适应症上的产品 ，公司也会沉点关注 。若有必要 ，也会思考从表部引进一些产品 ，以充实自身管线 。关于大力布局创新产品的行动 ，姜博士反复强调 ，PG国际的首创团队对于公司的定位一向以来都是致力于不休创新 ，做出低成本、高质量 ，患者能用得起的生物药 ，这才是公司的宗旨 。
“Combo + Global”充分阐扬自主研发优势
在之前的公开信息中 ，PG国际屡次提到了它的“Combo + Global”（结合医治+国际化）差距化战术 。在采访中 ，姜伟东博士也具体诠氏缢这个基于抗PD-1单抗HLX10发展的免疫结合疗法战术 。
姜博士说 ，公司的HLX10（PD-1）和HLX04（VEGF）联用的临床试验 ，是国内首个获批的单抗联用医治临床试验 。而PG国际之所以能率先布局单抗联用领域 ，是和公司丰硕的自有产品管线分不开的 。用姜博士的话说 ，就是“器材都是自己的 ，就能够自己决定怎么开发” 。
Combo并不仅仅是抗体+抗体 ，也能够抗体和其他的大分子药物、幼分子以及化疗药物联用 。只有相互有协同作用 ，就能够联用 。目前 ，PG国际已有8个HLX10和其他药物联用的临床钻研在急剧推动 ，并积极布局更多的联用钻研 ，这个PD-1免疫结合疗法的阵容可谓极度壮大 。
为什么PG国际会将combo作为自己的研发战术呢？对此 ，姜博士引用了公司另一位首创人、首席执行官刘世高博士的话 。刘博士迸作说 ，法国大厨之所以能做出好吃的菜 ，是由于他们有各类各样的原资料 ，并且做出很好的搭配；而占有多多自主研发产品的PG国际 ，就好迸椎有了好多原资料的大厨 ，正好能够阐扬出combo的优势 ，研发出更多疗效更好的医治规划 。
另一方面 ，与获得授权许可的药物通常仅有中国或亚洲地域权利分歧 ，PG国际90%以上的产品都是公司自主研发 ，因而占有全球权利 ，这就是global的基础 。这样 ，公司的产品能够不受限于许可买卖的条款 ，走向世界 ，在更大的市场上获得回报 ，产生经济规模效益 ，出产成本也进一步降低 。PG国际已针对3大沉磅产品（HLX10、汉利康及曲妥珠单抗HLX02）同多家驰名国际企业达成合作 ，覆盖欧洲、拉丁美洲、东南亚、中东、北非等近100多个国度及地域 ，不仅将进军欧美主流生物药市场 ，更是将启发新兴市场作为全球化战术的沉点 。其中HLX02在欧盟的上市申请已被欧洲药品治理局（EMA）受理 ，成为首个在欧盟报产的国产单抗生物类似药 ，目前已通过EMA GCP核查 ，GMP现场核查也已实现并依照既定打算向前推动 。
全产业链技术平台确保产品急剧持续产出
“有这样多的产品可能研发出来 ，还是依赖于自己的技术平台 。”姜博士向《研发客》介绍 ，PG国际有一个蕴含抗体发现与筛选、细胞株构建、工艺研发、优化、中试 ，到大规模出产、质量钻研的齐全抗体研发和出产技术平台 。
姜博士暗示 ，他和刘世高博士正本都是做创新药的 ，对若何开发创新药有丰硕的经验 。通过先做生物类似药打好基础 ，成立了齐全的技术平台以来 ，他们首先研发了HLX07 ，这是一款bio-better产品 。
在此基础上 ，PG国际又持续研发了一系列创新的单抗产品 。在技术方面 ，除了经典的杂交瘤、免疫幼鼠表 ，他们还有全人源的噬菌体展示库 ，如HLX20（PD-L1）就是通过自有噬菌体展示库发现的单抗 。噬菌体展示库是一种壮大的、利用宽泛地抗体造备平台技术 ，通过体表免疫演化的过程 ，可急剧高效地鉴别并筛选出对于指标蛋白拥有高亲和力的抗体片段 ，经过序列及职能鉴定后可进一步建构玉成长抗体 。
此表 ，据姜博士介绍 ，公司也已构建了此刻很热的人源化羊驼单域抗体噬菌体展示库（VHH噬菌体展示库）的技术 ，库容已达到2×1012 ，这险些已经是业界目前所能达到的库容最高水平 。VHH噬菌体展示库可能高效筛选出对于指标蛋白拥有高亲和力的单域抗体 。
单域抗体即常说的“纳米抗体” ，是目前已知存在于天然界能结合抗原的最幼单元抗体 。单域抗体拥有分子量幼、不变性强、易于沉组表白且表白量相对较高蹬着点 ，除了自身拥有成药潜力以表 ，也极度适于作为各类新型抗体的根基元件 ，可能方便地进一步设计构建出双特异性甚至是多特异性抗体以及抗体偶联药物等 。因而 ，单域抗体也被喻为抗体药物研发的“魔术子弹” 。
PG国际构建的VHH噬菌体展示库中的抗体骨架已大部门置换成人类序列 ，保留了幼部门原有的亲水性氨基酸序列 ，既实现了抗体的高度人源化又保留了亲水性的优势 。未来PG国际利用这个文库进行研发 ，毋庸通过传统的免疫动物的步骤 ，亦毋庸人源化刷新或亲和力成熟等复杂的过程 ，可显著提高双特异性抗体等新型抗体的研发效能 Ｄ芄凰嫡加辛苏飧鯲HH噬菌体展示库 ，就像占有了抗体原件百宝箱 ，未来必要怎么的抗体 ，从百宝箱中遴选对应的原件进行组合即可 。PG国际作为极度迅速 ，将VHH噬菌体展示库筛选出的单域抗体结构与管线上较为成熟的单抗结合 ，已经构建了多个颇具潜力的双特异性抗体结构 ，短期内有望在双抗的创新研发领域为我们带来新的惊喜 。
在出产方面 ，姜博士出格提及 ，其时他们在中国率先使用了一次性生物反映容器来进行生物药的出产 ，这个过程并不容易 ，通过与上海药监局和国度药监局亲昵沟通 ，最终被核准选取一次性发酵罐来进行出产 。此表 ，公司近期实现了下游陆续流技术的概想验证性尝试室规模尝试 ，成为国内涵陆续流技术上的先驱者 ，在出产技术创新上不休向新的台阶迈进 。
在采访的最后 ，姜博士泄漏 ，PG国际此刻不仅在美国加州和台北拥有成熟的研发中心 ，且已经在欧洲设有办公室并发展了多项临床钻研 ，未来将进一步落地国际化战术 ，在不休创新研发的路路上稳步前行 。