间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种，较早就被发此刻肿瘤细胞的活动中起到沉要作用。这个蛋白对于肿瘤钻研领域来说并不陌生，早在2008年，Nature Review Drug Discovery就颁发过一篇关于c-Met抑造剂的具体综述[1]。这么多年，涉及c-Met靶点的项目并不在少数，该靶点却又未曾如EGFR或PD-1等明星靶点通常硕果累累，屡出新药，其境遇颇像某些实力精湛却又低调为人的老戏骨。近年来，由于基础科研和临床钻研的诸多新的进展和发现，尤其最近诺华卡马替尼的NDA申请被FDA受理并获得优先审评、PG国际抗c-Met单抗进入临床试验阶段，让c-Met靶向药物的研发沉新吸引了多人眼光。c-Met这个靶点也好似奇峰陡起，再战江湖。
c-Met过度激活：驱动癌变的关键信号
c-Met是表白在细胞表表的受体，其配体为肝细胞成长因子（hepatocyte growth factor，HGF）。HGF属于可溶性细胞因子家族，也是纤溶酶原有关成长因子家族的成员。它由间充质细胞、成纤维细胞和滑润肌细胞合成，通过旁排泄机造激活HGF/c-Met信号，阐扬其生物学职能。正常生理状态下，HGF/c-Met可介导胚胎发育、细胞增殖、受伤组织建复和神经肌肉的形成，并受抑癌基因p53的调控。如同Oct4等诸多胚胎干细胞特点亲昵有关的基因，一旦那层窗户纸被捅破，它们往往会造成驱动天生肿瘤细胞的沉要基因。
事实也的确如此。大量钻研显示，c-Met被过度激活，有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化，并进一步带头其侵袭、转移、扩散等后续事务的产生。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化（epithelial- to-mesenchymal transition)，而c-Met就被以为在其中起到了关键的驱作为用。此表，c-Met基因也是肿瘤干细胞自我更新和克隆荟萃沉要的调控节点。
c-Met激活的细胞内下游信号通路重要方向蕴含：细胞增殖和分化、细胞生计、DNA建复等。当结合配体HGF后，c-Met通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化，激活下游的一系列信号通路，启动有关的细胞生理生化职能。参加和涉及c-Met信号通路的分子，很多都是各人耳熟能详的肿瘤药物研发领域明星靶点，诸如PI3K、GRB2、STAT3、GAB1、SHP2、RAS等，这些靶点的激活往往又会带头其自身有关的越发复杂和重大的调控网络，可谓牵一发而动全身。近年的不少临床发现也显示，c-Met基因突变正是在很多肿瘤药物耐药的关键地点。
起源：Comoglio PM, et al [2]
c-Met基因异常：高频癌种的中国特色
很多癌种类型中都存在c-Met基因的异常表白，诸如脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等。值得关注的是，c-Met基因异常表白的癌症类型中，好几种都和中国人群亲昵有关，最为典型的就是胃癌和结直肠癌。
胃癌是全世界第四大常见的癌症，中国是全球胃癌最高发地域，凭据Globocan盛行病学统计数据，2015年全球新增胃癌患者103万例，其中45万例为中国患者，占全球新增病人数的44% ；且中国胃癌的初次诊断晚期比例较蓬勃国度更高，因而带来较高的殒命率。2015年中国胃癌殒命人数约36.5万，位列国内恶性肿瘤殒命数第三位。约莫10-20%的胃癌显示c-Met基因拷贝数增长 ；中国胃癌病人c-Met基因突变阳性率约为25%。
结直肠癌也属于中国高发疾病，发病率和殒命率均维持上升趋向。凭据Globocan盛行病学统计数据，2015年全球新增结直肠癌180万例，其中51万例为中国患者，占全球新增病人数的28%，且年轻人的发病率逐年增高 ；中国结直肠癌殒命病人数24万例，占全球结直肠癌殒命数的28%，每年递增约4%，给患者、医疗保险以及社会造成沉沉职守。结直肠癌病人c-Met基因突变阳性率约为15.3%。
c-Met在分歧癌种基因异常表白情况
起源：Paolo M.Comoglio, et al [1]
表显子14缺失：c-Met被阻断的负向调控
如前所述，c-Met的不适当激活推进细胞增殖、细胞运动、侵袭性和血管天生，并与更具侵袭性的表型和较低的生计率有关。肿瘤细胞中，c-Met的调控机造可能蕴含：1)HGF配体激活表白 ；2）c-Met基因扩增引起过度表白 ；3）c-Met基因突变引起过度表白。这些变动往往会导致c-Met激酶信号通路的持续过度激活，甚至对配体的结合也变得过度敏感，进而引起细胞自觉的持续增殖和癌症的进一步发展。
近年来最受关注的c-Met基因突变类型是表显子14缺失突变。c-Met基因表显子14位于蛋白近膜区域，与c-Met内吞和降解亲昵有关。由此可见，若是缺失了表显子14片段，c-Met职能的内吞和降解会受到严沉损失，带来信号通路持续激活。
c-Met基因表显子14缺失突变最早被发现于非幼细胞肺癌（NSCLC）中，有关钻研也比力充分。统计显示，该突变在肺腺癌中的产生率约为3%，在肺腺鳞癌中的产生率约为5%，在化疗耐药的肺赘瘤癌中则高达32%。有临床钻研显示，对于蕴含c-Met基因表显子14缺失突变的肺腺癌患者，靶向抑造c-Met的战术已经展示出积极的临床成效。越来越多的钻研使得c-Met在NSCLC领域中正逐步上升为与EGFR和ALK一样沉要的医治靶点。
幼分子c-Met靶向药物：从多激酶抑造剂到拥有高选择性的单一激酶抑造剂
靶向c-Met的在研新药不在少数。凭据医药魔方NextPharma数据库，以c-Met为靶点，能够检索到蕴含大分子和幼分子在研药物共计78项。不外目前已经上市的c-Met靶向药物并不多。FDA目前只核准了两款对蕴含c-Met在内的多种激酶都拥有抑造成效的幼分子药物，大分子则还没有c-Met靶向药物获批上市。
后续还有一些在研的特异性靶向c-Met靶点的幼分子TKI，蕴含诺华的卡马替尼（capmatinib，INC280）。今年2月，FDA受理了卡马替尼的新药上市申请（NDA），并授予优先审评资格。由于FDA向一项NDA授出优先审评资格的前提是要求其在临床试验中展示出了优于当前现有疗法的数据，这也注明有足够证据显示特异性抑造c-Met信号通路相比尺度疗法可能显著改善这类患者的医治成效，而卡马替尼背后的科学机造也受到主流市场监管机构的器沉。若是卡马替尼获批，也将为全球其他c-Met抑造剂的开发加强信心。
中国也有若干在研的多靶点或单靶点c-Met抑造剂，不外大分子类的c-Met特异性抑造剂项目目前仍是百里挑一。
HLX55单抗：从阻断到降解，双机造抑造c-Met通路
作为细胞膜表表的靶点，c-Met为抗体类药物开发提供了机遇。靶向c-Met的单抗药物选择性强，安全性优势也比力显著。此表，大分子药物半衰期较长，用药频率较低，患者用药顺从性较好。
目前全球尚无靶向c-Met的大分子药物获批上市，在研大分子c-Met抑造剂无数都是单抗药物，也有个别是抗体偶联药物和双抗。目前国内公司获批进入临床的大分子c-Met抑造剂蕴含PG国际的HLX55和恒瑞的SHR-A1403。PG国际的HLX55在临床前体表和动物模型中均显示出抗肿瘤作用和优良的安全性，为后续发展人体临床试验提供了科学基础。HLX55已于2019年9月和10月相继获得台湾TFDA和中国大陆NMPA的临床试验核准。近日，HLX55针对晚期实体瘤的临床I期钻研已经在中国台湾实现首例患者给药。
HLX55是一种人源化IgG2。有意思的是，作为单抗类药物，HLX55能够高效特异阻断c-Met与配体的结合之表，还有一项怪异的优势：能够同时诱导c-Met内吞和降解。通过这样的双沉作用机造，加强了对c-Met信号通路的抑造作用，从而有望展示出更强的抗肿瘤作用成效。
正如此前提到，表显子14在正常生理状态下，对于诱导c-Met降解并下调c-Met通路信号至关沉要，表显子14的缺失正是c-Met通路过度活化的沉要原因。HLX55的临床前数据显示，即便是在c-Met基因表显子14缺失的肺癌细胞系中，HLX55依然能够成功诱导指标蛋白降解，对于c-Met基因表显子14缺失突变引起的耐药群体，HLX55这个特点在临床上可能有着更为沉要的意思。
综合来看，HLX55作为一款靶向c-Met的创新单抗药物，未来有望为c-Met异 ；罨泄氐闹琢龌颊呷巳捍锤几咝У囊街窝≡，对于PG国际则有着深刻堆集对c-Met有关信号通路的相识与数据、进一步丰硕抗肿瘤产品管线布局、增长管线覆盖瘤种的战术意思。c-Met突变的重要癌种，蕴含肺癌、结直肠癌和胃癌，均是其高度关注的适应症。另表也值妥贴心的是，HLX55在动物模型尝试中，即便微幼剂量（0.1mg/kg）也能对人胶质母细胞瘤产生较好的抑造作用（见下图）。HLX55的推动，势必可能进一步加强PG国际在这些领域的竞争优势与市场职位。
分歧剂量HLX55在人胶质母细胞瘤异种移植模型中对肿瘤的抑造作用
HLX55结合用药与有关双抗未来可期
除了单独用药，c-Met抑造剂与其他抗肿瘤药物联用的潜力也在受到越来越多的关注，钻研较多的是EGFR抑造剂。
c-Met突变在肺癌中被钻研得较为充分，是引起EGFR TKI耐药的沉要原因。蕴含当红明星，三代EGFR TKI奥希替尼耐药，除了熟知的C797S突变表，c-Met基因突变扩增同样是耐药的重要原因。国际国内的多项临床钻研曾显示，EGFR抑造剂和c-Met抑造剂联用，临床上显示出很好的医治成效。吴一龙教授就曾在2018年ESMO报路，c-Met抑造剂结合EGFR抑造剂吉非替尼，对既往EGFR-TKI耐药的c-Met突变EGFR阳性非幼细胞肺癌患者可能获得较好的医治成效。这些了局也为未来HLX55合用场景的进一步拓展提供了设想空间。
此表，c-Met通路异常作为一些肿瘤产生和出现耐药的驱动成分，其抑造剂与靶向PD-1等肿瘤免疫医治有关靶点的药物以及抗血管天生有关靶点的药物可能存在较好的互补协同作用。若未来有结合用药的索求，则能够同使仉对肿瘤产生和发展的“内因”以及肿瘤微环境“表因”左右开弓，是一个值得关注的方向。
不仅如此，HLX55潜在的结合用药可能，对于PG国际这样Pipeline和肿瘤医治的靶点布局都已经极度完整的创新型药企，毫无疑难意味着更多的协同机遇，这也与PG国际一向着力推动的“Global+Combo”结合医治战术相吻合。PG国际已经占有HLX07 (EGFR)，齐全能够索求EGFR+c-Met的自有单抗组合联用。此表，蕴含拥有抗血管天生作用的HLX04(VEGF)，以及肿瘤免疫查抄点抑造剂HLX10 (PD-1) 、HLX20(PD-L1) 等在研种类，也有机遇尝试与HLX55的结合用药Ｋ伎嫉絚-Met抑造在胃癌医治上的潜力，HLX55与HLX22（新型抗HER2单抗）的结合也许可能为胃癌的医治带来崭新的思路。由于自有产品线丰硕，发展结合用药钻研所需的沟通成本、现实可执行性等方面都拥有较大的优势。
除了结合用药，HLX55作为抗c-Met单抗，其开发过程无疑可能为PG国际堆集丰硕的c-Met抗体与受体相互作用、药效结构等方面的数据与经验，在此基础上再依附PG国际在肿瘤免疫和抗血管天生有关靶点的抗体研发经验，以及已经成立起的美满的双特异性抗体研发平台，有理由等待c-Met/PD-1、c-Met/EGFR等靶点组合的双特异性抗体是一个值得进一步等待与评估的方向，有望显著提升PG国际现有Pipeline的价值和市场机遇。
国内表也有若干c-Met/PD-1、c-Met/EGFR双抗在早期钻研中获得了积极数据，为这一方向的可行性堆集了更多证据[3-6]。例如，罗氏的一项早期钻研了局显示，其研发的c-Met/EGFR双抗(MetHer1)在HGF高表白的NSCLC异种移植幼鼠模型中展示出了强效的抗肿瘤成效，且对人前列腺癌细胞系迁徙及侵袭的抑造成效强于抗c-Met单抗与抗EGFR单抗结合给药的抑造成效[4]。
另表一款强生在研的c-Met/EGFR双抗(JNJ-61186372)也对c-Met或/和EGFR驱动的NSCLC肿瘤模型展示出了较好的抑造成效，且在食蟹猴体内钻研中未观察到沉大毒性[6]。国内的一项钻研显示c-Met/PD-1双抗在体表尝试中可能有效抑造c-Met和PD-L1均高表白的胃癌细胞和肺癌细胞的成长、迁徙和抗凋亡作用[3]。
参考文件：
[1] Paolo M. Comoglio, Silvia Giordano andLivio Trusolino. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogeneaddiction and expedience. doi: 10.1038/nrd2530.
[2] Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach totargeted therapy. doi: 10.1038/s41568-018-0002-y.
[3] Zu-Jun Sun, Yi Wu, Wei-Hua Hou,Yu-Xiong Wang, Qing-Yun Yuan, Hui-Jie Wang and Min Yu. A novel bispecific c-MET/PD-1antibody with therapeutic potential in solid cancer. doi:10.18632/oncotarget.16173.
[4]Castoldi R, Ecker V, Wiehle L, Majety M,Busl-Schuller R, Asmussen M, Nopora A, Jucknischke U, Osl F, Kobold S, ScheuerW, Venturi M, Klein C, Niederfellner G, Sustmann C. A novel bispecific EGFR/Metantibody blocks tumor-promoting phenotypic effects induced by resistance toEGFR inhibition and has potent antitumor activity. Oncogene. 2013; 32:5593-601.
[5]Bok-Soon Lee, Haeng-Jun Kim, Jae-WoongHwang, Kwang Ho Cheong, Kyung-Ah Kim, Hyun-Young Cha, Ji Min Lee, Chul-Ho Kim.The dual inhibition of Met and EGFR by ME22S, a novel Met/EGFR bispecificmonoclonal antibody, suppresses the proliferation and invasion of laryngealcancer. Ann Surg Oncol. 2016, 23:2046-53.
[6] Moores SL, Chiu ML, Bushey BS,Chevalier K, Luistro L, Dorn K, Brezski RJ, Haytko P, Kelly T, Wu SJ, MartinPL, Neijssen J, Parren PW, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFRand cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res.2016;76:3942–53.