编者按
免疫医治为肿瘤患者带来但愿，同时也在各个瘤种中不休进行着索求。在MSI-H/dMMR实体瘤医治领域，PG国际自主研造的创新型PD-1抑造剂斯鲁利单抗（HLX10）证实了其在尺度医治失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤成效和较好的安全性，有关钻研数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行了初次颁布。本文中，榆林大学从属第六医院的邓艳红教授将为我们介绍当前免疫医治在结直肠癌领域的索求。
2020年世界卫生组织国际癌症钻研机构（IARC）颁布了全球最新癌症职守数据。其中，全球结直肠癌的发病率排在第三位，殒命率排在第二位。2020年我国结直肠癌新发患者总数为56万人，总体发病率已跃升至第二位。结直肠癌带来的健康威胁日趋严沉。
早期结直肠癌最重要的医治伎俩是手术。对于不成手术的转移性结直肠癌，预表态对较差，通常选择系统医治。结直肠癌的系统医治历经了化疗、靶向药医治以及免疫医治三大药物医治阶段。
随着免疫医治的鼓起，以法式性殒命受体-1（programmed death 1,PD-1）为代表的免疫查抄点抑造剂在分歧疾病领域进行性了积极索求，并在多个瘤肿的医治领域获得了突破性进展。在结直肠癌的医治中，2015年Keynote-016钻研首先发现PD-1单抗能使MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者显著获益，由此起头，免疫医治对MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者的医治优势就不休被发现，其医治成效要远远好于微卫星不变（MSS）人群。
免疫医治的“优势人群”——MSI-H/dMMR型结直肠癌患者
为什么MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者对免疫医治敏感且医治成效好呢？这要从人体的基因层面讲起。
人体内基因组有好多短串联沉复序列区域，这些沉复 DNA 区域被称为“微卫星（MSI）”，微卫星在复造过程中容易出现错配，而错配建复（MMR）系统能够鉴别这些错配并对其进行建复。当错配建复系统出现异常时，可引起错配建复缺点（dMMR），从而不能对微卫星复造谬误进行鉴别和建复，进而造成微卫星不不变（MSI-H）。这可能会导致与肿瘤有关的多个信号通路中的多个基因职能异常，最终导致MSI-H/dMMR肿瘤的产生和发展。
MSI-H/dMMR肿瘤对免疫医治敏感有两大原因。首先，微卫星不不变会产生大量的移码突变（Frameshift mutation），这些移码突变作为新抗原，有高度的免疫原性，可能引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的免疫应答；其次，MSI-H/dMMR肿瘤通常拥有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB），而高 TMB 也是免疫医治敏感的标志。
因而，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者是免疫医治的优势人群。
PD-1抑造剂医治二线及二线以上MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）相比化疗及化疗与靶向药物结合医治更有优势
2017年，美国食品药品监督治理局（FDA）评估了Keynote-016、164、012、028、158共5个钻研了局，核准了帕博利珠单抗用于医治成人和儿童不成切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。其中Keynote-164钻研队列A纳入了61例经二线及二线以上医治的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率（ORR）为33%，中位生计期为31.3个月，队列B纳入了63例经一线及一线以上医治的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率为33%，中位生计期尚未达到。
横向对比mCRC二线医治两个经典钻研，TML钻研（化疗+贝伐珠单抗对比化疗）化疗+贝伐珠单抗组的ORR为5%，中位生计期11.2个月，化疗组ORR为4%，中位生计期9.8个月；RAISE钻研（FOLFIRI+雷莫芦单抗对比FOLFIRI），FOLFIRI+雷莫芦单抗组的ORR为13.4%，其中位生计期13.3个月，FOLFIRI组的ORR为12.5%，其中位生计期11.7个月。
三线医治两个经典钻研，CONCUR钻研（瑞戈非尼对比慰藉剂）瑞戈非尼组的ORR为4%，中位生计期8.8个月，慰藉剂组ORR为0，中位生计期6.3个月，FRESCO钻研（呋喹替尼对比慰藉剂），呋喹替尼组的ORR为4.7%，中位生计期9.3个月，慰藉剂组ORR为0，中位生计期6.6个月。
以上数据固然都不是头仇家钻研了局对比，钻研人群的选择领域也并不齐全一致，但也能从一个侧面反映出PD-1抑造剂对MSI-H/dMMR型mCRC患者在二线及三线医治中的绝对优势：MSI-H/dMMR型mCRC患者接受免疫医治比化疗及化疗结合靶向医治有更高的ORR以及更悠久的生计获益。
斯鲁利单抗：在尺度医治失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤成效和较好的安全性
2021年4月，PG国际自主研造的创新型PD-1抑造剂斯鲁利单抗（HLX10）针对经尺度医治失败的、不成切除或转移性高度微卫星不不变型（MSI-H）实体瘤适应证的上市注册申请（NDA），正式纳入了优先审评审批法式，有望成为首个国产医治MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。钻研数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上初次颁布。
该钻研共入组108例患者，其中68例（蕴含53例CRC患者）经中心尝试室和钻研中心确以为MSI-H的患者被纳入重要疗效分析人群。在重要疗效分析人群中，独立影响评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）为38.2%，12个月OS率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，并且整体irAEs产生率为48.1%。
参考国表同类钻研, 帕博利珠单抗在KEYNOTE-158 MSI-H/dMMR实体瘤钻研中的客观缓解率为34.3%，12个月OS率为60.7%，12个月PFS率为33.9%，整体irAEs产生率为23.2%。
KEYNOTE-164队列B经一线及一线以上医治的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌钻研中客观缓解率为33%，12个月OS率为76%，12个月PFS率为41%，整体irAEs产生率为37%。
只管分歧钻研中的患者人群的组成存在差距，但斯鲁利单抗的有效性数据，已经能够证实其在尺度医治失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中有显著的抗肿瘤成效和较好的安全性。
PD-1抑造剂即将成为MSI-H/dMMR型mCRC患者一线尺度医治
后线医治成效确立以来，多个分歧 PD-1抑造剂在MSI-H/dMMR型mCRC患者一线医治中的疗效进行索求，首先给出答案的是KEYNOTE-177。
KEYNOTE-177评估了帕博利珠单抗单药 vs. 尺度疗法（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线医治MSI-H/dMMR型mCRC的疗效和安全性。钻研了局显示，两组患者的ORR别离为45.1%和33.1%，中位PFS别离为16.5个月和8.2个月，PD-1抑造剂的PFS比化尺度医治耽搁一倍。钻研允许对照组患者病情进展后交叉使用PD-1抑造剂，在60%尺度医治组患者疾病进展后交叉使用PD-1抑造剂的情况下，中位PFS2（从随机分组至二线医治疾病进展或任何原因殒命所需的功夫）别离为54.0个月和24.9个月，中位OS别离是未达到（NR）和36.7个月。
钻研中两组患者的中位OS，比既往任何一个mCRC一线医治的中位OS都要长，在既往OS最长的CALGB/SWOG 80405（尺度化疗+西妥昔单抗医治，左半结肠癌，RAS野生）钻研中，患者的中位OS只有约34个月，免疫医治使MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者显著获益。
MSI-H/dMMR结直肠癌患者行免疫新辅助医治的有效率高，但仍需更多循证证据
除了在MSI-H/dMMR型mCRC患者中简直切获益，PD-1抑造剂在早期结直肠癌患者的新辅助医治中也拥有较好的疗效。好比荷兰的NICHE钻研中，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受了新辅助免疫医治4周，病理缓解率（pRR）高达100%，其中病理学齐全缓解（pCR）的患者占60%。
免疫医治在围手术期中的疗效仍需更多的循证证据支持。目前，已有有关钻研在发展中。我们刚刚被LANCET GSTRO接管筹备颁发的PICC钻研，发现PD-1单药新辅助医治6个疗程病理齐全缓解率高达65%，结合COX2抑造剂组更是高达88%。等待未来循证医学证据扭转临床实际。
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