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药物递送技术指通过造剂方式（重要选取定造载体）实现药物到体内靶点的转运和开释 ，以提高药物疗效和降低毒副作用的技术伎俩。通过扭转药代动力学 ，降低药物毒性、增长靶点药物堆集等伎俩 ，药物递送技术可在空间、功夫、剂量等方面对药物在体内散布进行全面的调控[1]。作为医、工、药交叉学科 ，药物递送不仅钻研药物自身 ，同时关注载体的设计和构建 ，蕴含对药物、载体的化学建饰和改性等 ，是一项多环节交错融合的技术。事实上 ，药物递送技术的发展是决定诸多潜在疗法是否成功上市的关键。
新冠疫情发作后 ，mRNA疫苗加快走向了临床利用 ，背后即是以脂质体纳米颗粒（LNP）为代表的递送技术的进取 ，解决了核酸药物结构不不变、易降解等难题。目前新一代医治药物 ，蕴含蛋白质多肽、单克隆抗体、细胞疗法等 ，都展示出诱人的医治潜力 ，但新疗法同时带来更多递送技术的挑战 ，若何提高药物不变性、细胞摄取效能以及给药可行性等问题成为限度新疗法利用的成分。本文介绍了目前较有远景的新型药物递送规划 ，并会商了未来药物靶向递送技术的发展方向。
01 脂质体纳米颗粒（LNP）
磷脂在水性溶剂中易出现封关的双分子层 ，形成纳米尺度（20-200 nm）的颗粒 ，即脂质体纳米颗粒。LNP由阳离子脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇化磷脂四部门组成 ，其中阳离子脂质蕴含带铵根的亲水端 ，可在酸性环境中结合氢离子带正电 ，通过静电吸附作用将药物分子蕴含在LNP中。在LNP被细胞内吞进入内含体后 ，阳离子脂质可产生电离 ，粉碎内含体膜以实现药物分子逃逸。在静脉注射后 ，LNP偏差于在肝脏积累。通过在LNP表表建饰特异性配体 ，有望调控药物分子的靶向递送。
Physiological barriers for lipid nanoparticle–mRNA (LNP–mRNA) formulations post systemic and local delivery. [2]
更有趣的是 ，钻研发现 ，通过调整脂质的成分也能够将药物精准递送到靶向位点。好比 ，美国德州大学西南医学中心的Daniel J. Siegwart课题组发现[3] ，通过增长称为“SORT”（selective organ targeting）分子的成分 ，可调控LNP在体内的器官靶向个性 ，实现除肝脏表对肺部、肾脏、脾脏甚至上皮和免疫细胞的靶向递送。
脂质体造剂最早在1995年即被FDA核准用于多柔比星的递送 ，自此脂质体载体一向处于发展中 ，直到在新冠疫情中LNP在mRNA疫苗钻研中大放异彩 ，脂质体载体才站在递送技术钻研的风头浪尖上。作为核酸药物递送的梦想载体 ，LNP不仅在mRNA ，也在反义寡核苷酸（ASO）和siRNA递送中占据沉要职位。随着LNP靶向递送技术的不休进取 ，以及核酸药物关注度的提高 ，LNP无疑是未来药物递送载体的沉要组成部门。
02 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技术
GalNAc技术是一种基于特定化学建饰的靶向递送技术 ，重要用于幼核酸药物。其道理是 ，GalNAc对于去唾液酸糖蛋白（ASGPR）有高亲和性 ，ASGPR重要表白在肝内容细胞表表。因而 ，通过在幼核酸分子上偶联GalNAc ，有助于其靶向结合在肝细胞上 ，随后在内吞作用下GalNAc核酸偶联物被肝细胞摄取 ，实现高度的肝靶向特异性递送。
GalNAc/ASGPR-Mediated Oligonucleotide Delivery to Hepatocytes[4]
GalNAc递送技术已利用于多种肝靶向核酸药物的递送 ，其优势蕴含可通过皮下注射给药、作用时效长、肝靶向特异性强、毒副作用幼等。该步骤目前仅在幼核酸药物尤其是siRNA的递奉上有效武之地 ，并且由于ASGPR表白仅限于肝内容细胞表表 ，因而 ，该步骤的器官靶向特异性受到严格限度。但这不故障GalNAc技术在核酸药物的递奉上表演关键角色。
03 表泌体（exosome）
表泌体起源于内含体 ，是由多泡体（MVB）与细胞膜融合后开释到胞表的膜状囊泡幼体 ，直径在40-120 nm之间。作为内源性的纳米载体 ，表泌体免疫原性较低 ，安全性高。表泌体拥有磷脂双分子层结构 ，在表泌体表表散布有多肽 ，可设计为与靶细胞上受体特异性结合 ，从而加快表泌体在靶标位点的富集。在体内 ，表泌体在细胞远程通讯中表演沉要角色 ，其能够通过体内循环穿梭于细胞和组织之间 ，甚至拥有可穿越樊篱 ，蕴含细胞质膜、血脑樊篱等的个性。穿过血脑樊篱意味着表泌体可进行中枢神经系统的给药钻研 ，有望用于帕金森疾病、恶性胶质瘤等疑难疾病的临床试验中。此表 ，表泌体拥有亲水性内核 ，能有效装载可溶药物 ，蕴含核酸、脂质、幼分子、沉组蛋白等。
Exosome formation and release from the endosomal pathway[5]
表泌体的利用存在诸多限度 ，其中关键问题如表泌体的产量尚未满足工业化要求。通常哺乳动物细胞产生的表泌体数量较低 ，并且表泌体的纯化存在难题。但思考到表泌体诱人的利用远景 ，对表泌体的转化钻研一向是领域中的热点。好比 ，一些公司开发了可对表泌体进行工程化刷新的技术平台 ，以实现靶向性的药物递送。
04 核酸纳米载体
核酸纳米载体是指以核酸分子（DNA或RNA）为资料 ，通过设计核酸序列领导核酸分子自组装为二维或三维的纳米结构 ，作为药物递送载体的技术。
由于核酸分子的免疫原性低、可设计性强、化学可建饰性强、自身可成药蹬着点 ，核酸纳米载体在前沿钻研领域广受关注。理论上说 ，任何药物分子只有和核酸可能偶联 ，即可选取核酸纳米载体进行递送 ，蕴含幼分子、蛋白质、多肽等。尤其是在核酸药物的递送中 ，核酸纳米载体更拥有得天独厚的优势。核酸自组装结构通常蕴含DNA瓦块和DNA折纸 ，前者由短链相互杂交而成 ，后者由数百条短链辅助折叠一条长链形成[6]。由于空间大、产率高且易于设计 ，DNA折纸已被宽泛用于幼分子或大分子药物的递送钻研。此表 ，通过设计DNA折纸的状态也能对细胞内吞进行有效调控。目前 ，DNA折纸药物递送的钻研重要集中在化疗药物、核酸药物上 ，通过在折纸上建饰适配体或叶酸分子等 ，用于肿瘤等疾病的钻研。
Schematic illustration of the construction of the tumour antigen peptide/CpG loop/dsRNA-co-loaded robotic nanostructure by DNA origami [7]
值妥贴心的是 ，除了自组装纳米载体表 ，球形核酸 ，即将核酸分子组装在纳米粒子表表形成的三维球状结构 ，同样在药物递送领域得到了利用 ，其在临床钻研上的进展甚至超过了自组装纳米载体。球形核酸发现人Mirkin教授创建的公司已发展了针对恶性胶质瘤的临床尝试 ，选取球形核酸大局的核酸药物逾越血脑樊篱 ，用于肿瘤医治[8]。未来 ，核酸纳米载体凭借丰硕的利用场景和可控性强的特点 ，拥有不成估计的市场远景。
Schematic of NU-0129, a Bcl2L12-targeting, siRNA-based SNA (spherical nucleic acid) [8]
参考文件
[1] A. M. Vargason, A. C. Anselmo, S. Mitragotri, Nature Biomedical Engineering 2021, 5, 951-967
[2] Hou, Xucheng, et al. "Lipid nanoparticles for mRNA delivery." Nature Reviews Materials 6.12 (2021): 1078-1094.
[3] Q. Cheng, T. Wei, L. Farbiak, L. T. Johnson, S. A. Dilliard, D. J. Siegwart, Nat Nanotechnol 2020.
[4] Huang, Yuanyu. "Preclinical and clinical advances of GalNAc-decorated nucleic acid therapeutics." Molecular Therapy-Nucleic Acids 6 (2017: 116-132.
[5] Wang, Jin, Derek Chen, and Emmanuel A. Ho. "Challenges in the development and establishment of exosome-based drug delivery systems." Journal of Controlled Release 329 (2021): 894-906.
[6] N. C. Seeman, Nature 2003, 421, 427-431.
[7] S. Liu, Q. Jiang, X. Zhao, R. Zhao, Y. Wang, Y. Wang, J. Liu, Y. Shang, S. Zhao, T. Wu, A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy, Nat. Mater. 20 (2021) 421–430.
[8] Kumthekar, Priya, et al. "A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma." Science translational medicine 13.584 (2021): eabb3945.
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