一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期而至。2022年6月5日，PD-1抑造剂斯鲁利单抗对比慰藉剂，别离结合尺度化疗一线医治宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期ASTRUM-005钻研（NCT04063163）中期数据荣登国际舞台，由全球Leading PI、吉林省肿瘤医院程颖教授做口头汇报。斯鲁利单抗结合化疗带来了显著总生计（OS）获益，成为全球首个在ES-SCLC一线医治获得阳性了局的PD-1单抗，引发了全球学术界宽泛热切关注。

值此令人振奋的汗青性时刻，特邀程颖教授结合SCLC医治近况，解读ASTRUM-005钻研数据，点评斯鲁利单抗成功意思，瞻望未来索求远景。

程颖 教授

一级教授，博士钻研生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部凸起贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床钻研一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO幼细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床钻研专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非幼细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期查核肿瘤专业编纂专业委员会副主任委员

国度卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

1. 未尽之需显著，生计亟待破局：PD-L1单抗获益幅杜仔限，PD-1单抗每每“出师未捷”

SCLC是一类生物学行为恶性水平高、侵袭性强、进展快、预后差的肿瘤，在肺癌中约占15%[1]，目前5年OS率不到7%[2]。肺癌在全球和中都城是最常见的癌症之一，患者基数重大，SCLC患者数量也不容幼觑，疾病职守沉沉。多达2/3的SCLC患者为ES-SCLC[2]，从前三十余年里，EP/EC规划（依附泊苷+铂类）一向是ES-SCLC一线医治的尺度[2]。既往已有两种PD-L1抑造剂获批结合EP/EC规划用于ES-SCLC一线医治，但OS耽搁幅度仅在2个月左右[2-3]。此前，PD-1抑造剂在该领域的索求尚未获得阳性了局。

斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1抑造剂，在前期钻研中展示了杰出的抗肿瘤活性和可控的安全性。鉴于ES-SCLC患者尚存在巨大的未被满足的医治需要，基于斯鲁利单抗可期的潜力，2019年，ASTRUM-005钻研应运而生，进展能突破ES-SCLC一线医治困局，索求出更为有效的免疫医治规划，进一步改善患者预后。历时两年余，斯鲁利单抗不负多望，ASTRUM-005钻研于2021年12月，由独立数据监察委员会（IDMC）进行的第一次预设中期分析显示，斯鲁利单抗结合化疗对比化疗显示出显著的OS改善，达到预设的优效性尺度，且安全性优良，未发现新的安全性信号，IDMC建议以本次的有效性分析了局提前申报ES-SCLC适应症上市注册申请。

2. 引领成功措施，刷新永生计数据新高度：斯鲁利单抗率先添补PD-1单抗阳性了局空缺，中位OS达15.4个月，2年OS率达43.1%

国际多中心钻研，逾百家机构参加

ASTRUM-005钻研是一项随机、双盲、慰藉剂对照的III期临床钻研，来自6个国度的114家中心共同参加，入组了585例切合入排尺度的未接受过系统医治的ES-SCLC患者
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；ぷ荚，按2:1比例随机分组至斯鲁利单抗结合卡铂+依附泊苷（EC规划）组（简称“斯鲁利单抗结合组”，389例）和慰藉剂结合EC规划组（简称“化疗组”，196例），接受相应的一线医治。4个周期后进入维持医治阶段，两组别离选取斯鲁利单抗单药和慰藉剂，直至疾病进展（PD）或出现不成耐受的毒性反映（图1）。重要终点为OS
；次要终点蕴含无进展生计（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续功夫（DoR）和安全性等。

图1  ASTRUM-005钻研设计

近远期疗效全面获益，安全性可节造可治理

入组人群PS评分1分为主：基线特点中，约82%的患者PS评分为1
；约13%的患者归并脑转移
；约26%的患者存在肝转移。

创造ES-SCLC一线医治OS新纪录，2年OS率超化疗组5倍：本次中期分析数据截至2021年10月22日，中位随访12.3个月。重要终点了局中，斯鲁利单抗结合组与化疗组OS曲线早期持续分离，且前者优势幅度随功夫推移显著增长（图2），中位OS较化疗组已显著耽搁了4.5个月[15.4个月（95%CI：13.3~NE）对10.9个月（95%CI：10.0~14.3）]，突破了既往PD-L1抑造剂的获益幅度，并创造了ES-SCLC一线医治OS新纪录，显著降低殒命风险37%[风险比（HR）=0.63，95%CI：0.49~0.82，P＜0.001]
；12个月OS率别离为60.7%和47.8%，24个月OS率超过化疗组的5倍（43.1%对7.9%），即斯鲁利单抗结合组将近一半的患者OS已超过2年。且从OS曲线能够看到，斯鲁利单抗结合组自18个月起曲线就根基安稳，反映出免疫医治特有的“拖尾效应”，意味着这部门患者有望获得更永生计。所有亚组均从斯鲁利单抗结合化疗中获得显著OS获益，蕴含PD-L1阳性和阴性亚组（图3）。亚裔人群分析也显示了一致获益。

图2  两组OS曲线图

图3  OS亚组分析了局

降低52%疾病进展或殒命风险：次要终点中，凭据独立影像评估委员会（IRRC）评估（RECIST 1.1尺度）了局，两组的PFS曲线也从早期（第2个月时）即持续分离（图4），斯鲁利单抗结合组6个月和12个月PFS率别离达化疗组的2.5倍和4倍（48.1%对19.7%，23.8%对6.0%），显示出稳重、悠久的肿瘤节造成效，降低疾病进展或殒命风险达52%（中位PFS：5.7个月对4.3个月，HR=0.48，95%CI：0.38~0.59）。

图4  两组PFS曲线图

ORR超过80%，缓解持续：有效性方面，80.2%（312/389）的患者从斯鲁利单抗结合化疗中获得肿瘤缓解，且其中3例达到齐全缓解（CR），显示出肯定的治愈潜力
；化疗组ORR为70.4%，均为部门缓解（PR），无CR病例。斯鲁利单抗结合组的DoR同样优势显著，6个月和12个月DoR率均大幅优于化疗组（45.1%对17.1%，24.0%对8.9%），中位DoR更长（5.6个月对3.2个月），展示了悠久的肿瘤缓解能力。

未显著增长严沉AEs：安全性是决定临床用药可持续性的关键成分。本钻研未观察到新的安全性信号。与慰藉剂相比，斯鲁利单抗并未显著增长医治有关不良事务（TRAEs）总体产生率（69.9%对56.1%）、≥3级TRAEs产生率（33.2%对27.6%）、致医治遏制TRAEs产生率（4.9%对4.1%）和致死性TRAEs产生率（0.8%对0.5%），获得了生计获益与安全性的平衡。斯鲁利单抗结合组最常见的免疫有关不良事务（irAEs）为甲状腺职能减退（11.6%）、甲状腺职能亢进（9.0%）、皮疹（3.1%），相对安全，可控可治理
；其irAEs和输注有关反映（IRRs）的类型、产生率与其他已上市的PD-1和PD-L1单抗类似。

确证优效价值，实现“零的突破”

ASTRUM-005钻研充分确证了在一线尺度化疗基础上结合斯鲁利单抗为ES-SCLC患者带来了OS、PFS、ORR和DoR全面获益，高有效率转化为了持久生计改善，且安全性可治理。斯鲁利单抗也由此成为全球首个在ES-SCLC一线医治中获得阳性了局的PD-1单抗，实现了PD-1单抗在该领域“零的突破”，无论对于免疫医治索求过程还是SCLC医治发展史，都拥有里程碑式的沉要意思。

图5 Chandra P. Belani博士点评

来自宾夕法尼亚州赫尔希癌症钻研所的Chandra P. Belani博士点评路（图5），从ASTRUM-005钻研提交的中期汇报来看，中位随访功夫为12.3个月，钻研了局与CASPIAN和IMPOWER133钻研类似（图6），都获得了极度好的成就，患者都有显著获益，PD-L1表白与患者预后没有直接有关性，同时安全性优良，该钻研无新的安全信号产生。

图6 免疫一线医治ES-SCLC关键钻研了局汇总

ASTRUM-005钻研了局的颁布，引发了现场热烈的会商，现场有专家提出，ASTRUM-005钻研入组患者中约20%患者从不吸烟，而这类患者的预后较其他分歧。程颖教授暗示：“本钻研两组不吸烟患者比例别离为20.8%和17.9%，我们牵头的另一项CAPSTONE-1钻研为21.7%和23.8%，两项来自中国一线的钻研了局类似。既往中国钻研中报路从不吸烟SCLC比例为22%~37%，与本钻研也拥有可比性。但目前短缺对从不吸烟SCLC患者的专门钻研，现有的钻研了局不一致。”有专家提问，在临床中也发现从不吸烟SCLC伴随有EGFR突变，针对此部门患者若何进行其它的分子生物学分析。程颖教授暗示：“ASTRUM-005钻研以PD-L1表白进行分层，TPS≥1%免疫组为15.9%，对照组为17.3%，但PD-L1表白与免疫疗效不有关。该钻研也检测了TMB（蕴含EGFR突变）和MSI，但未发现TMB和MSI-H与免疫疗效有关，项目组在进行多沉免疫荧光和血液学标志物索求，但愿能有新发现。”

3. 国内表权威认可，扭转临床实际：斯鲁利单抗成为ES-SCLC一线尺度医治新选择

基于ASTRUM-005这一国际多中心钻研的卓越数据，斯鲁利单抗近期屡获殊荣、国内表喜报频传。2022年4月7日，美国食品药品监督治理局（FDA）授予了斯鲁利单抗医治ES-SCLC的“孤儿药”称号，获国际认可。4月11日，国度药品监督治理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理斯鲁利单抗一线医治ES-SCLC适应症上市申请。4月23日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）幼细胞肺癌诊疗指南（2022版）》颁布，鉴于斯鲁利单抗已经上市并获批用于经尺度医治失败的、不成切除或转移性MSI-H实体瘤，拥有肯定的可及性，结合ASTRUM-005钻研的优异了局，指南中新增斯鲁利单抗结合EC规划作为ES-SCLC一线医治推荐（III级推荐、1A类证据），为中国ES-SCLC一线医治提供了更多的选择。相信后续随着斯鲁利单抗该项适应症的获批、进入国度医保目录、可及性进一步提高，推荐等级也将随之提升。

ASTRUM-005钻研中期分析数据在本次2022 ASCO中以口头汇报大局展示，是中国粹者在SCLC新药钻研领域深耕多年、不休创新的又一沉要成就，作为中国粹者主导的全球多中心钻研，也是对国际幼细胞肺癌新药钻研领域的沉要贡献，得到了国际学术界的高度认可，并引发了全球同业宽泛关注和会商。在此也要出格感激所有钻研中心、钻研者以及PG国际研发团队的智慧与支出，感激所有受试者及其家庭的支持与共同，本钻研的沉要成就为ES-SCLC医治打开了新的一页，也将为全球SCLC患者带去新的医治选择和生计但愿。

4. 当下成就可喜，未来远景可期：等待斯鲁利单抗持续开释潜力，造福全球患者性命！

作为PD-1单抗中较为“年轻”的一员，斯鲁利单抗经S228P结构刷新，拥有结构不变、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应弱、与PD-L1结合表位面积大、与受体亲和力高、抑瘤活性强、免疫原性低等多沉优势。

斯鲁利单抗在肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、头颈部鳞癌等多瘤种中均有宽泛索求布局，短短几年内已经成就斐然，基于ASTRUM-010钻研的关键数据[4]，斯鲁利单抗已于2022年3月获得NMPA核准用于微卫星高度不不变（MSI-H）晚期实体瘤经治患者，并被新增纳入CSCO多个瘤种指南推荐。除ES-SCLC以表，在局期限幼细胞肺癌（LS-SCLC）领域，斯鲁利单抗结合化疗同步放疗的国际多中心III期临床钻研（NCT05353257）已经启动。此表，其一线医治肺鳞癌的适应症申请也已获CDE受理，宫颈癌领域HLX10-011-CC201钻延注食管鳞癌领域ASTRUM-007钻研均已获得积极了局，在全球战术研发打算中，多项全球多中心临床钻研在积极推动中，远景可期。等待斯鲁利单抗ES-SCLC适应症早日获批并纳入国度医保目录，尽早惠及宽大中国患者！

参考文件
[1] Govindan R，et al. J Clin Oncol，2006，24 (28): 4539-4544.
[2] Paz-Ares L，et al. Lancet，2019，394 (10212): 1929-1939.
[3] Horn L，et al. N Engl J Med，2018，379 (23): 2220-2229.
[4] Qin SK，et al. JCO，2021，39（15_suppl）：2566-2566.

*图片素材起源于活动第三方