2022年12月14日，PG国际（2696.HK）颁发，公司自主开发的HLX60（创新型抗GARP单抗）结合公司自主开发的PD-1抑造剂H药 汉斯状^®（斯鲁利单抗）的I期临床钻研（NCT05483530）已于澳大利亚实现在晚期或转移性实体瘤患者中的首例受试者给药。HLX60是中国首个获批临床的靶向GARP的单抗产品，近期亦于中国实现I期钻研首例受试者给药。

         近年来，免疫查抄点疗法为肿瘤医治提供了新的蹊径。目前钻研和利用最宽泛的免疫查抄点抑造剂蕴含CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞有关抗原-4）、PD-1（法式性细胞殒命蛋白1）及其配体PD-L1（法式性细胞殒命配体1）的抑造剂等。PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫中拥有沉要作用，PD-1和PD-L1抑造剂目前已被核准用于玄色素瘤、非幼细胞肺癌、肝细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤等。只管如此，钻研发现只有30-40%的患者可从免疫查抄点疗法医治中受益，且仍将面对肿瘤复发或进展的可能，此表，一些特定癌种亦对免疫查抄点疗法短缺响应^[1-2]；谖绰愕木薮罅俅残枰，更多新的疗法亟需被开发。

         转化成长因子-β（TGF-β）是一种多效细胞因子，在多种组织中均有表白，有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个重要亚型，其中TGF-β1在细胞增殖、发育、凋亡、纤维化、血管天生、伤口愈合、癌症免疫等生物学过程的很多方面都阐扬着沉要作用^[3-5]。糖蛋白 A 沉复优势蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）是埋伏转化成长因子β1（LTGF-β1）的对接受体，其重要在活化的调节性T细胞（Tregs）和血幼板上表白^[6]，在肿瘤微环境（TME）中富集并激活TGF-β1，从而抑造抗肿瘤免疫应答，推进肿瘤细胞成长、增殖和侵袭^[7-8]。

         HLX60为PG国际自主研发的靶向GARP的创新型单抗，其可通过特异性结合GARP，阻断GARP介导的TGF-β1的开释，逆转TME中的免疫抑造效应，提高抗肿瘤免疫应答。此表，HLX60能够通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）断根GARP阳性肿瘤细胞和Tregs等免疫抑造性细胞，从而加强抗肿瘤作用。临床前钻研了局显示，HLX60与汉斯状^®联用的抗肿瘤成效显著优于汉斯状^®或HLX60单药医治成效，拥有优良的耐受性和安全性，充分体现出双免疫疗法的协同抗肿瘤效应。

         PG国际从临床需要启程，目前在PD-1/L1、CTLA-4、LAG-3等免疫查抄点全面布局，为免疫结合医治的索求创造更多可能。同时，公司充分使用自有管线覆盖肿瘤特异性靶点、抗血管天生靶点和肿瘤免疫靶点等多个类此外特点，助力H药与自有单抗产品、化疗等医治伎俩发展结合医治，已宽泛覆盖肺癌、食管癌、头颈鳞癌和胃癌等适应症，有助于充分挖掘免疫疗法的医治潜力，为全球患者带去高品质、可职守的创新医治规划。

关于NCT05483530

本钻研为一项评估HLX60结合斯鲁利单抗在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效的I期临床钻研。钻研将选取加快滴定设计（ATD）结合“3+3”设计。合格的受试者将在第一周期接受静脉输注分歧剂量HLX60单药（每三周一次：0.5、2、5、15和25 mg/kg）的医治，并从第二周期起头结合斯鲁利单抗（每三周一次：300 mg）。本钻研的重要终点为HLX60初次给药后3周内的剂量限度毒性（DLT）、其最大耐受剂量（MTD）及HLX60结合斯鲁利单抗的II期推荐剂量（RP2D）。次要终点蕴含安全性、药代动力学参数、药效学特点、免疫原性及疗效。

参考文件

[1] Kanjanapan Y, Day D, Wang L et al. Hyperprogressive disease in early-phase immunotherapy trials: Clinical predictors and association with immune-related toxicities. Cancer 2019; 125: 1341-1349.

[2] Chowdhury PS, Chamoto K, and Honjo T. Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy. J Intern Med 283, 2017, 110-120.

[3] Gordon KJ, Blobe GC. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease. Biochim Biophys Acta. 2008;1782(4):197–228.

[4] Kulkarni AB, Karlsson S. Transforming growth factor-beta 1 knockout mice. A mutation in one cytokine gene causes a dramatic inflammatory disease. Am J Pathol. 1993;143(1):3–9.

[5] Li MO, Wan YY, etc. Transforming growth factorbeta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006; 24:99–146.

[6] Roubin R, Pizette S, Ollendorff V, Planche J, Birnbaum D and Delapeyriere O. Structure and developmental expression of mouse Garp, a gene encoding a new leucine rich repeat-containing protein. The International journal of developmental biology. 1996; 40(3):545-555.

[7] Edwards JP, Thornton AM, Shevach EM. Release of active TGF-beta1 from the latent TGF-beta1/GARP complex on T regulatory cells is mediated by integrin beta8. J Immunol. 2014;193(6):2843–9.

[8] Stockis J, Lienart S, etc. Blocking immunosuppression by human Tregs in vivo with antibodies targeting integrin alphaVbeta8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; https://doi.org/10.1073/pnas.1710680114.