2023年2月1日，PG国际（2696.HK）颁发，公司自主开发的达雷妥尤单抗生物类似药HLX15（沉组抗CD38全人单克隆抗体注射液）的I期临床钻研（NCT05679258）于中国实现首例受试者给药。

         HLX15是PG国际自主开发的一款全人源抗CD38 IgG1κ单克隆抗体，有望用于医治多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）。多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年，在好多国度是血液系统第2位常见的恶性肿瘤^[1]。凭据2020年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）披露的盛行病学数据显示，全球5年现患率45万余，2020年新发病例约17.6万，殒命11.7万余；中国5年现患5.1万余，2020年新发病例2.1万余，殒命1.6万余^[2-4]。

         CD38别名环状二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）核糖水解酶，通常表白于浆细胞、淋巴样和髓样细胞。它是一种多职能酶，可能降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD），以及调节细胞内NAD的稳态，在多种生物学过程中阐扬着极度沉要的作用，蕴含正常生理水平下的代谢调节以及参加病理前提下的疾病产生等，疾病类型蕴含衰老、肥胖、糖尿病、心脏病等^[5]。同时钻研发现，CD38在大量恶性血液癌症出格是多发性骨髓瘤等癌症中高度表白，是血液瘤的细胞表表标志物，被以为是多发性骨髓瘤医治性抗体药物的梦想开发靶点^[6-7]。

         HLX15一方面可直接与肿瘤细胞表表表白的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用（Complement dependent cytotoxicity，CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（Antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（Antibody dependent cellular phagocytosis，ADCP）、以及Fc介导的交联作用等多沉反映诱导骨髓瘤细胞凋亡和溶化，达到急剧缓解；此表，HLX15还可通过降低髓源性抑造细胞和亏损CD38表白阳性的免疫调节性T、B细胞来调节免疫微环境，加强免疫系统对肿瘤细胞的抑造作用。

         参照NMPA颁布的《生物类似药研发与评价技术领导准则（试行）》和EMA颁布的Guideline on Similar Biological Medicinal Products的要求，PG国际选取逐步递进、比对及类似性评价准则，对HLX15与原研达雷妥尤单抗进行了头仇家的药学分析和体内表药理学比对钻研。临床前钻研了局显示，HLX15和原研达雷妥尤单抗在拥有高度类似性。

         PG国际从临床需要启程，目前已打造出多元化的创新产品管线，在PD-1/L1、LAG-3、TIGIT、BRAF等极具市场潜力的靶点全面布局。同时，公司将持续加码创新，加强优质创新资产的引进和合作，“内表兼建”，不休扩充创新潜力靶点，为全球患者带去更多质高价优的生物药，以造福全球病患。

关于NCT05679258

本钻研为一项在中国男性健康受试者中比力HLX15和达雷妥尤单抗注射液的药代动力学特点、安全性、耐受性和免疫原性的1期临床钻研。此钻研分为两个部门。第一部门为单中心、随机、盛开、双臂1a期钻研，将纳入24例受试者，按1:1的比例随机分配接受静脉输注单剂量（8 mg/kg）的HLX15或中国市售达雷妥尤单抗（兆珂^®）。此表在第一部门的早期阶段将设置安全导入期，额表纳入3–6例受试者接受静脉输注HLX15，并进行为期1周的安全性观察。第二部门为多中心、随机、双盲、三臂1b期钻研，将纳入204例受试者，按1:1:1的比例随机分配接受静脉输注单剂量（8 mg/kg）的HLX15、美国市售达雷妥尤单抗（DARZALEX^®）或中国市售达雷妥尤单抗（兆珂^®）。本钻研的重要终点为从0至无限大功夫血药浓度-功夫曲线下面积（AUC0-inf）。次要终点蕴含其他药代动力学参数、安全性、和免疫原性。

【参考文件】

[1] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年订正） [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(5) : 480-487. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220309-00165.

[2] Wang, S., et al., Prevalence and Incidence of Multiple Myeloma in Urban Area in China: A National Population-Based Analysis. Frontiers in Oncology, 2020. 9.

[3] WHO-Multiple myeloma - Global Cancer Observatory-2020.

[4] Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma: A Review. JAMA. 2022;327(5):464-477.

[5] Chini, E.N., et al., The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging. Trends Pharmacol Sci, 2018. 39(4): p. 424-436.

[6] Bonello, F., M. D'Agostino, M. Moscvin, C. Cerrato, M. Boccadoro, and F. Gay. 2018. 'CD38 as an immunotherapeutic target in multiple myeloma', Expert Opin Biol Ther, 18: 1209-21. 

[7] Morandi, F., A. L. Horenstein, F. Costa, N. Giuliani, V. Pistoia, and F. Malavasi. 2018. 'CD38: A Target for Immunotherapeutic Approaches in Multiple Myeloma', Front Immunol, 9: 2722.