2023年10月27日，PG国际（2696.HK）颁发，基于与宜联生物的合作，公司开发的两款抗体偶联药物（antibody-drug-conjugate, ADC）——靶向表皮成长因子受体（EGFR）的新型ADC候选药物注射用HLX42，及靶向法式性殒命-配体1（PD-L1）的新型ADC候选药物注射用HLX43，已经同步获得国度药品监督治理局（NMPA）临床试验核准，拟用于晚期/转移性实体瘤的医治。这是PG国际首批步入临床开发阶段的ADC创新药。目前针对PD-L1靶点开发的ADC产品较少，HLX43是国内首个进入临床阶段的靶向PD-L1的 ADC产品。此表，公司管线中多款ADC/AXC候选药物正处于临床前开发阶段。

EGFR靶向ADC候选药HLX42

EGFR属于受体酪氨酸激酶，在细胞增殖、分化和迁徙的过程中阐扬沉要作用。钻研发现，与正常组织相比，EGFR的突变或者高表白与非幼细胞肺癌、结肠癌等肿瘤的产生亲昵有关，是抗肿瘤药物开发中的沉要靶点^[1]。只管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑造剂（TKI）已经在肿瘤医治中获得了宽泛成功，但对于因耐药而导致的尺度医治失败或医治后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需要^[2]。近年来，随着ADC技术的急剧发展，ADC药物的开发为肿瘤患者提供了新的医治规划^[3]，靶向EGFR的ADC药物有望克服现有靶向EGFR医治的耐药机造，为更多晚期非幼细胞肺癌、结直肠癌等患者带来临床获益。

HLX42由高度特异性的人源化lgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型衔接子-荷载毒素偶联造备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。其中，HLX42的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）幼分子抑造剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复造，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX42的衔接子-毒素可能在肿瘤微环境中特异性裂诠开释，具备较强的旁观者杀伤效应，怪异的作用机造使得HLX42较同类ADC产品拥有更大的医治窗口，加强ADC在实体肿瘤中的医治成效。

PD-L1靶向ADC候选药HLX43

法式性殒命-配体1（PD-L1）是一类跨膜蛋白，是免疫反映中沉要的负性调控因子，可通过与法式殒命受体1（PD-1）结合启动T细胞法式性殒命，使肿瘤细胞获得免疫逃逸^[4]。近年来以抗PD-1/L1抗体为代表的免疫查抄点抑造剂推进了肿瘤免疫医治的高速发展，成为肿瘤患者各线医治的重要伎俩之一。然而，部门PD-L1阳性患者对该疗法无响应，或者出现耐药^[5]。鉴于PD-L1在非幼细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等多种癌种中均有表白，且在正常组织中的表白有限，因而PD-L1在作为免疫查抄点之表，还具备开发PD-L1靶向ADC药物的潜力，有望为无法从PD-1/L1免疫医治中获益的患者带来有效的医治规划^[6]。

HLX43由高度特异性的人源化lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型衔接子-荷载毒素偶联造备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。其中，HLX43的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）幼分子抑造剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复造，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX43的衔接子-毒素可能在肿瘤微环境中特异性裂诠开释，具备较强的旁观者杀伤效应，怪异的作用机造使得HLX43较同类ADC产品拥有更大的医治窗口，加强ADC在实体肿瘤中的医治成效。

兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的壮大杀伤力，HLX42、HLX43已经在非临床药理学钻延注药代动力学钻研及安全性评价中展示出优良的抗肿瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奥希替尼）或EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）耐药的非幼细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中，HLX42显示出肿瘤杀伤成效。在抗PD-1单抗耐药的非幼细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等肿瘤模型中，HLX43显示出优良的肿瘤杀伤成效。值得一提的是，HLX42及HLX43的临床前钻研数据同步入选了2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，以壁报大局进行展示。PG国际也打算启动相应的I期临床钻研，以评估HLX42/HLX43在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特点。

未来，PG国际将持续安身于未满足的临床需要，充分阐扬公司在抗体药物和抗体偶联药物领域的一体化平台优势，积极索求新靶点、新机造，不休拓展疾病领域和新分子类型，为全球患者带来更多高质量、可职守的创新医治规划。

参考文件

[1] Ni cholson, Robert Ian, Julia Margaret Wendy Gee, and Maureen Elaine Harper. EGFR and cancer prognosis. European journal of cancer 37 (2001): 9-15. 

[2] Tan, Chee Seng, D. Gilligan, and S. Pacey. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology 16.9(2015): e447-59.

[3] Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Antibody-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31;21(15):5510.

[4] Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2020, 10(3):727-742. 

[5] Attili I, Tarantino P, Passaro A, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154.

[6] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.