2024年3月12日，PG国际（2696.HK）颁发，公司自主开发的创新型抗GARP/TGF-β1单抗HLX6018的临床试验申请已经获得国度药品监督治理局核准，用于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的医治。HLX6018为PG国际在慢性炎症性疾病领域布局的首款创新产品。目前，全球领域内尚无同靶点产品获批上市。
纤维化是一种以组织瘢痕为特点的病理过程，多因习染、自身免疫反映、辐射、机械危险等成分引发细胞表基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积，导致正常组织造成永远性组织瘢痕，常见的纤维化有关疾病蕴含IPF、非酒精性脂肪性肝炎/代谢职能阻碍有关脂肪性肝炎、肝硬化、慢性肾脏疾病、心肌梗死等[1]。其中， IPF是一类发病机造尚不明确的慢性进行性间质性肺病，于2018年被列入国度《第一批罕见病名录》[2-3]。据统计，全球领域内已有约200万IPF患者，且发病率和殒命率仍在不休提升[4-5]。该疾病多发于中老年男性，患者因肺部的进展性纤维化造成肺职能不成逆转地失落，最终导致殒命。且IPF预后差，患者诊断后中位生计期仅为3-5年，五年生计率不及30%，甚至低于多类肿瘤疾病[2]。目前，IPF的医治选择极度有限，且现存药物仅能延缓肺职能降落，安全、有效的抗肺纤维化医治药物存在很大的未满足的临床需要。
转化成长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）是一种多效细胞因子，在所有类型的组织纤维化产生和发展过程中都阐扬着关键作用。钻研批注，TGF-β1通过激活Smad依赖性或非依赖性信号通路，介导肌纤维母细胞（Myofibroblast）的激活、ECM的过量产生和ECM降解的抑造等，从而引起肺、肝、肾和心脏等器官的纤维化[6-8]。糖蛋白A沉复优势蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）是潜在转化成长因子β1（latent transforming growth factor-β1, LTGF-β1）的对接受体，表白于血幼板及多类细胞表表。GARP通过与LTGF-β1结合形成GARP-LTGF-β1复合物，进而推进成熟TGF-β1的排泄和活化，成为TGF-β1成熟开释的沉要蹊径之一[9-10]。
HLX6018可能特异性结合细胞及血幼板表表的GARP/TGF-β1复合物，从而阻断GARP介导的TGF-β1成熟开释，进而抑造TGF-β1介导的成纤维细胞的激活、增殖和ECM的排泄，达到医治纤维化有关疾病的主张。临床前钻研中，HLX6018已经展示出显著的抗肺纤维化及肾纤维化作用，且拥有优良的安全性。除特发性肺纤维化表，后续，PG国际也将持续索求HLX6018在肾纤维化、肝纤维化等更多纤维化疾病中的疗效。
聚焦未满足的临床需要，PG国际将持续加码创新研发，以肿瘤为基石，不休拓展非肿瘤领域的医治规划，加快开发更多安全有效的创新药物，以可职守的高品质创新药惠及全球患者。
【参考文件】
[1] Wynn T A . Cellular and molecular mechanisms of fibrosis.Journal of Pathology, 2010, 214(2):199-210.
[2] Wu W, et al. BMJ Open 2021; Effcacy and safety of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fbrosis patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. 11:e050004.
[3] 国度卫生健康委员会等《第一批罕见病名录》
[4] Maher, T.M., Bendstrup, E., Dron, L. et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 22, 197 (2021).
[5] 《中国特发性肺纤维化患者行业发展示状钻研与投资远景预测汇报》
[6] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325-38.
[7] Ghafoory S, Varshney R, Robison T, et al. Platelet TGF-β1 deficiency decreases liver fibrosis in a mouse model of liver injury. Blood Adv. 2018 Mar 13;2(5):470-480.
[8] Inui N, Sakai S, Kitagawa M. Molecular Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, with Focus on Pathways Related to TGF-β and the Ubiquitin-Proteasome Pathway. Int J Mol Sci. 2021 Jun 5;22(11):6107.
[9] Tran DQ, Andersson J, etc. GARP（LRRC32）is essential for the surface expression of latent TGF-beta on platelets and activated FOXP3+ regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106（32) :13445-13450.