2024年4月10日，PG国际（2696.HK）颁发，公司首个创新型单抗H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）一线医治宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期临床试验ASTRUM-005的索求性生物标志物分析数据在2024年美国癌症协会年会（AACR 2024）上以壁报大局展示，该钻研的重要钻研者为吉林省肿瘤医院程颖教授。
H 药为PG国际自主研发的沉组人源化抗PD-1单抗注射液，也是全球首个且目前唯一获批一线医治幼细胞肺癌的抗PD-1单抗，已在中国和印尼获批上市，成为首个在东南亚国度成功获批上市的国产抗PD-1单抗。自2022年3月初次获批以来，H药已累计核准用于医治微卫星高度不不变（MSI-H）实体瘤、鳞状非幼细胞肺癌、ES-SCLC和食管鳞状细胞癌4项适应症，惠及患者超过6万人。此表，H药结合化疗一线医治非鳞状非幼细胞肺癌（nsNSCLC）和一线医治宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请也别离获得中国NMPA和欧盟EMA受理，同时，公司于泰国、新加坡、马来西亚等国度递交了H药的上市许可申请，进一步推动H药在东南亚地域的上市过程。公司亦稳步推动H药对比一线尺度医治阿替利珠单抗用于医治ES-SCLC的头仇家美国桥接试验，打算于2024年在美国递交上市许可申请（BLA)。
其中，H药ES-SCLC适应症的获批重要基于一项关键性临床钻研ASTRUM-005（NCT04063163）。该钻研为一项随机、双盲、国际多中心的III期临床试验，旨在钻研斯鲁利单抗对比慰藉剂别离结合化疗一线医治宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性。该钻研了局于2022年ASCO年会上由程颖教授初次汇报，并于2022年9月登顶全球四大顶级医学期刊之一的〖国医学会杂志》（JAMA），随后，其数据更新于2022年欧洲肿瘤学会亚洲分会（ESMO Asia）年会上颁布。ASTRUM-005钻研了局批注，该钻研中患者的PD-L1肿瘤阳性比例评分TPS≥1%与其能否从H药 斯鲁利单抗结合化疗中获益无直接关联。为进一步探索该钻研中可能从H药获益的ES-SCLC患者的生物学特点，PG国际进行了索求性生物标志物分析，回首性地评估了H药的疗效与蛋白组特点、基因突变及血液学指标间的关系。
以下为这次大会颁布的数据详情：
论文标题
Exploratory biomarker analysis of phase 3 ASTRUM-005 study: Serplulimab versus placebo plus chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer
国际多中心III期临床试验ASTRUM-005的索求性生物标志物分析：斯鲁利单抗结合化疗对比慰藉剂用于宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）一线医治
试验设计
ASTRUM-005钻研的生物标志物分析
人群重要纳入尺度蕴含：①≥18周岁，②经组织学/细胞学确诊的ES-SCLC患者，③之前没有接受过系统性医治，④至少有一个可丈量的病灶，⑤ECOG 活动状态（PS）评分为0或1分。患者依照2:1的比例随机分配至尝试组和对照组，两组医治规划别离为斯鲁利单抗或慰藉剂（4.5mg/kg，D1）+ 卡铂（AUC 5，D1）+ 依附泊苷（100 mg/m2，D1-3），静脉输注，每 3 周一次，最多4个医治周期，序贯斯鲁利单抗（4.5 mg/kg，D1，3周1次）维持医治，直至疾病进展或不成耐受的毒性。
本钻研对患者的蛋白组学、基因组学以及血液学指标与医治疗效之间的有关性进行了分析。蛋白组学和基因组学检测在中心尝试室进行，别离采集患者的血清样本，通过 Olink® Explore 3072 平台进行蛋白组学检测，采集肿瘤组织样本提取DNA经 Med1CDxTM panel进行高通量测序分析基因突变。血液学检测在钻研中心进行，纳入分析的指标蕴含中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血幼板与淋巴细胞比值（PLR）和乳酸脱氢酶（LDH）水平等。
统计分析
客观缓解率（ORR）选取 Clopper-Pearson 法推算出95% 相信区间（CI），并用Cochran-Mantel-Haenszel 法推算OR值及其 95%相信区间（CI）。无进展生计期（PFS）和总生计期（OS）的中位值选取Kaplan-Meier法推算得出，n为每个亚组类此外患者人数。风险比及其95%相信区间选取未分层Cox 比例风险模型推算，并列值选取Efron 步骤处置。
对于血清蛋白组学数据，首先选取t检验法确定医治组中疾病缓解者（蕴含齐全缓解和部门缓解）和未缓解者（蕴含疾病不变和疾病进展）的差距表白蛋白（differential expression protein, DEP），而后进一步通过广义线性模型确认预测性/预后生物标志物，并进5倍交叉验证。
对于血液学指标，选取 X-tile法确定每个生物标志物对应的最佳临界值[1]。并进一步选取多变量 Cox 回归模型确定独立的生物标志物。
临床疗效数据截止功夫为2022年6月13日。
试验了局
血清蛋白组
蛋白组分析了局网络自168名患者，其中斯鲁利单抗给药组128人，慰藉剂组40人。通过对斯鲁利单抗给药组中缓解者和未缓解者的蛋白组图谱进行比力，确定了181个DEP。为了进一步筛选生物标志物蛋白，钻研者将患者分为训练集（斯鲁利单抗给药组80人）和验证集（斯鲁利单抗给药组48人，慰藉剂组40人）。并用广义线性模型选择和 5 倍验证，筛选出一组基于15个蛋白表白的分子标签（15-蛋白标签）（表1），可能最大化预测斯鲁利单抗给药组中的缓解者和未缓解者。
凭据15-蛋白标签成立的预测模型在训练集上的AUC为0.982，在验证集上斯鲁利单抗给药组和慰藉剂组的AUC别离为0.918和0.545。在15-蛋白标签的验证集中，综合评分较高的患者使用斯鲁利单抗结合化疗相迸宗化疗单药，在PFS和OS方面获益更为显著（表2＆图2）。
基因组突变
共有 305 例患者基因突变数据，排除 3 例异常值后，有 302 例患者的数据被纳入分析。钻研发现，RB1基因或NOTCH通路突变的患者相比力于没有对应突变的患者，对斯鲁利单抗结合化疗的应答率更高（表3），RB1基因突变的患者接受斯鲁利单抗结合化疗能获得更长的PFS和OS（图3）。
血液学参数
585名患者中，583名患者NLR 和 PLR检测了局有效，582名患者LDH检测了局有效。数据分析批注，无论医治方式若何，较高的基线NLR、PLR、和 LDH水平都和较短的PFS和OS有关（图4），提醒它们是幼细胞肺癌的预后性生物标志物，和患者的不良预后有关。
在单变量Cox回归模型中，NLR、PLR和 LDH水平均和幼细胞肺癌的医治终局有关，多变量 Cox 回归模型显示，仅基线 NLR 和 LDH 水平是独立的预后性生物标志物（表4）。
结论
目前，已罕见个ES-SCLC免疫结合化疗的钻研药物获批，但尚无明确的预测性生物标志物，找到ES-SCLC患者对免疫结合化疗的生物标志物对于相识幼细胞肺癌患者对免疫医治的优势人群的生物学特点，从而进一步改善幼细胞肺癌患者的生计极度沉要。
PG国际钻研了局批注，上述15-蛋白分子标签可作为预测性生物标志物，提醒患者接受斯鲁利单抗结合化疗的医治成效。在基因突变层面，我们发现RB1基因突变或NOTCH通路突变患者可能从斯鲁利单抗结合化疗中获得更高的获益，由于样本量有限，以上了局还需临床钻研的进一步验证。此表，和既往钻研了局类似，我们发现NLR和LDH是ES-SCLC患者的独立的预后生物标志物，基线NLR或LDH水平高的患者的预后更差，有待进一步临床钻研的索求。
参考文件
1. Camp R L, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:7252–7259.
关于H药 汉斯状®
H药 汉斯状®为沉组人源化抗PD-1单抗注射液（通用名：斯鲁利单抗注射液），是全球首个获批一线医治幼细胞肺癌的抗PD-1单抗，已在中国和印度尼西亚获批上市。截至目前，H药已有4项适应症获批上市，2项适应症上市申请别离在中国和欧盟获受理，10余项临床试验同步在全球发展。
2022年3月，H药正式于中国获批上市，目前可用于医治微卫星高度不不变（MSI-H）实体瘤、鳞状非幼细胞肺癌（sqNSCLC）、宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）及食管鳞状细胞癌（ESCC）。H药结合化疗一线医治非鳞状非幼细胞肺癌（nsNSCLC）和一线医治宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请也别离获得中国NMPA和欧盟EMA受理。聚焦肺癌和消化路肿瘤，PG国际积极推动H药与公司其他产品的协同以及与创新疗法的结合，在全球同步发展10余项肿瘤免疫结合疗法临床试验，于中国、美国、土耳其、波兰、格鲁吉亚等国度和地域累计入组超3900人。H药的4项关键性临床钻研了局别离颁发于驰名期刊〖国医学会杂志》（JAMA）、《天然-医学》（Nature Medicine）、Cancer Cell和British Journal of Cancer。此表，H药还荣获《CSCO 幼细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO非幼细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO 食管癌诊疗指南》、《CSCO结直肠癌诊疗指南》、《CSCO免疫查抄点抑造剂临床利用指南》和《中国食管癌放射医治指南》等多部权威指南推荐，为肿瘤临床诊疗提供沉要参考。海表方面，H药医治SCLC也已获得美国FDA和欧盟EC的孤儿药资格认定，并在美国启动了一项H药对比一线尺度医治阿替利珠单抗的头仇家桥接试验。