2024年4月23日 ，PG国际（2696.HK）颁发 ，公司自主开发的创新型抗GARP/TGF-β1单抗HLX6018的I期临床钻研（NCT06310746）于中国实现首例受试者给药。HLX6018为PG国际在慢性炎症性疾病领域布局的首款创新产品 ，近期已获得国度药品监督治理局核准用于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis ，IPF）的医治。目前 ，全球领域内尚无同靶点产品获批上市。
纤维化是一种以组织瘢痕为特点的病理过程 ，多因习染、自身免疫反映、辐射、机械危险等成分引发细胞表基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积 ，导致正常组织造成永远性组织瘢痕 ，常见的纤维化有关疾病蕴含IPF、非酒精性脂肪性肝炎/代谢职能阻碍有关脂肪性肝炎、肝硬化、慢性肾脏疾病、心肌梗死等[1]。其中 ， IPF是一类发病机造尚不明确的慢性进行性间质性肺病 ，于2018年被列入国度《第一批罕见病名录》[2-3]。据统计 ，全球领域内已有约200万IPF患者 ，且发病率和殒命率仍在不休提升[4-5]。该疾病多发于中老年男性 ，患者因肺部的进展性纤维化造成肺职能不成逆转地失落 ，最终导致殒命。且IPF预后差 ，患者诊断后中位生计期仅为3-5年 ，五年生计率不及30% ，甚至低于多类肿瘤疾病[2]。目前 ，IPF的医治选择极度有限 ，且现存药物仅能延缓肺职能降落 ，安全、有效的抗肺纤维化医治药物存在很大的未满足的临床需要。
转化成长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）是一种多效细胞因子 ，在所有类型的组织纤维化产生和发展过程中都阐扬着关键作用。钻研批注 ，TGF-β1通过激活Smad依赖性或非依赖性信号通路 ，介导肌纤维母细胞（Myofibroblast）的激活、ECM的过量产生和ECM降解的抑造等 ，从而引起肺、肝、肾和心脏等器官的纤维化[6-8]。糖蛋白A沉复优势蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant ，GARP）是潜在转化成长因子β1（latent transforming growth factor-β1, LTGF-β1）的对接受体 ，表白于血幼板及多类细胞表表。GARP通过与LTGF-β1结合形成GARP-LTGF-β1复合物 ，进而推进成熟TGF-β1的排泄和活化 ，成为TGF-β1成熟开释的沉要蹊径之一[9-10]。
HLX6018可能特异性结合细胞及血幼板表表的GARP/TGF-β1复合物 ，从而阻断GARP介导的TGF-β1成熟开释 ，进而抑造TGF-β1介导的成纤维细胞的激活、增殖和ECM的排泄 ，达到医治纤维化有关疾病的主张。临床前钻研中 ，HLX6018已经展示出显著的抗肺纤维化及肾纤维化作用 ，且拥有优良的安全性。除特发性肺纤维化表 ，后续 ，PG国际也将持续索求HLX6018在肾纤维化、肝纤维化等更多纤维化疾病中的疗效。
PG国际以患者为中心、从临床需要启程 ，目前已打造出多元化、高质量的创新产品管线 ，涵盖50多个分子。未来 ，公司将持续以抗体为主题 ，积极索求新靶点、新机造 ，不休拓展产品疾病领域和新分子类型 ，推动更多创新产品的临床钻研 ，为更多患者带来可职守的高品质生物药。
【参考文件】
[1] Wynn T A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. Journal of Pathology, 2010, 214(2):199-210.
[2] Wu W, et al. BMJ Open 2021; Effcacy and safety of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fbrosis patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. 11:e050004.
[3] 国度卫生健康委员会等《第一批罕见病名录》
[4] Maher, T.M., Bendstrup, E., Dron, L. et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 22, 197 (2021).
[5] 《中国特发性肺纤维化患者行业发展示状钻研与投资远景预测汇报》
[6] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325-38.
[7] Ghafoory S, Varshney R, Robison T, et al. Platelet TGF-β1 deficiency decreases liver fibrosis in a mouse model of liver injury. Blood Adv. 2018 Mar 13;2(5):470-480.
[8] Inui N, Sakai S, Kitagawa M. Molecular Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, with Focus on Pathways Related to TGF-β and the Ubiquitin-Proteasome Pathway. Int J Mol Sci. 2021 Jun 5;22(11):6107.
[9] Tran DQ, Andersson J, etc. GARP（LRRC32）is essential for the surface expression of latent TGF-beta on platelets and activated FOXP3+ regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106（32) :13445-13450.
[10] Metelli A, Wu BX, Riesenberg B, et al. Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Sci Transl Med. 2020;12(525): eaay4860.
关于NCT06310746临床钻研
本钻研为一项随机、双盲、慰藉剂对照、单次给药、剂量递增的I期临床钻研 ，旨在评估HLX6018在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特点和免疫原性。合格的受试者将接受静脉输注分歧剂量（0.25 mg/kg、1.0 mg/kg、4.0 mg/kg、12 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、70 mg/kg）的HLX6018或慰藉剂。每个剂量组拟入组男女比例靠近1:1的受试者 ，每个剂量组的所有受试者实现给药和21天的安全性观察期后 ，由安全评估委员会（SRC）评估安全性并决定是否进入下一剂量组。达到预设的最高剂量（70 mg/kg）后 ，由SRC决定是否索求更高剂量。本钻研的重要终点为安全性评价 ，蕴含不良事务以及严沉不良事务的例数及产生率、性命体征、体格查抄、尝试室查抄、12-导联心电图等。次要终点蕴含药代动力学参数和免疫原性。