2024年9月18日 ，PG国际（2696.HK）颁发 ，首个创新型单抗 H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）、中美欧三地获批的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优®的多项最新钻研了局在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上以壁报大局展示。
H药 汉斯状®为PG国际自主研发的沉组人源化抗PD-1单抗注射液 ，也是全球首个获批一线医治幼细胞肺癌的抗PD-1单抗 ，已在中国、印尼、柬埔寨、泰国等地获批上市。以临床需要为导向 ，公司萦绕H药进行了差距化、多维度的适应症布局 ，宽泛覆盖肺癌、消化路肿瘤等高发大癌种。目前 ，H药已获批用于医治微卫星高度不不变（MSI-H）实体瘤、鳞状非幼细胞肺癌（sqNSCLC）、宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）4项适应症 ，惠及患者约80,000人。其一线医治ES-SCLC的欧盟上市许可申请（MAA）已获得欧洲药品治理局 (EMA) 受理 ，有望于2024年获批上市。此表 ，公司积极推动H药在更多差距化适应症中的创新结合疗法 ，如H药结合贝伐珠单抗及化疗一线医治转移性结直肠癌（mCRC） ，结合化疗用于胃癌的新辅助/辅助医治 ，结合化疗同步放疗医治局期限幼细胞肺癌（LS-SCLC）等。
汉曲优®（曲妥珠单抗 ，美国商品名：HERCESSI? ，欧洲商品名：Zercepac®）是PG国际依照中国、欧盟和美国等生物类似药律例自主研发的曲妥珠单抗 ，也是公司首个通过FDA核准在美国发展贸易化的产品 ，可用于医治HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌 ，涵盖原研已获核准的所有适应症。目前 ，汉曲优®已在全球48个国度和地域获批上市 ，累计惠及210,000+患者 ，为全球乳腺癌和胃癌患者带来可职守、高品质的医治选择。
本次ESMO大会上颁布的钻研数据了局如下：
ASTRUM-005
论文标题
ASTRUM-005幼细胞肺癌患者中吸烟有关突变的索求性钻研
试验步骤
试验设计ASTRUM-005是一项针对宽泛期幼细胞肺癌（ES-SCLC）患者发展的随机、双盲、慰藉剂对照的国际多中心III期临床试验。
吸烟特点分析
302名患者的基线肿瘤组织样本经 Med1CDxTM panel进行高通量测序分析基因突变 ，蕴含601个基因的表显子区。钻研中利用两种生物信息学步骤 ，即别离通过推算颠转(Transversion)和转换(Transition)比率（Ratio） ，以及吸烟有关突变占比（Cosmic数据库中Signature 4）来分析吸烟有关的基因突变特点 ，并选取Wilcoxon检验推算分歧吸烟史患者之间的差距。在此前的非幼细胞患者的分析钻研中 ，这两种步骤都能够观测到分歧吸烟史患者之间的显著区别[1]。由于非吸烟的幼细胞肺癌患者人数较少 ，之前未发展幼细胞肺癌的有关钻研。
TTR：使用Maftools推算每个样本中颠转（嘌呤置换嘧啶或嘧啶置换嘌呤的突变）及转换（嘌呤间或嘧啶间的置换突变）的数量 ，并推算这两种数量的比率（TTR值）。分析中蕴含了所有同义/非同义突变[2-3]
Signature 4：参考Cosmic数据库中对于分歧突变特点的注解[4] ，使用R软件包deconstructSigs[5]提取各个样本的突变特点信息 ，并推算与吸烟有关突变特点（Signature 4）对于所有突变的占比。
统计分析
无进展生计期（PFS）和总生计期（OS）的中位数由乘积限（Kaplan-Meier）估计法推算得出 ，其中 n 是每个亚组类别中的患者人数。风险比（HR）及其95%相信区间（CI）选取未分层的Cox比例风险回归模型推算；并列关系使用Efron法处置；蜃榈奈烫氐惴治 ，使用 Wilcoxon 检验来推算分歧吸烟史患者之间的差距。临床数据截止日期为2022年6月13日。
了局
吸烟组的基线特点
SCLC队列中的患者（N = 302）凭据吸烟史进行分组；其 23%患者当前吸烟 ，55%患者已经吸烟 ，22%患者从不吸烟；颊叩幕咛氐慊阕苋缦。
当前/既往吸烟组和不吸烟组患者的突变分析批注 ，最常产生突变的基由于 TP53 (90%和 91%）、RB1（68%和 69%）和 LRP1B（31%和 28%）。突变基因的差距分析批注 ，吸烟者与非吸烟者在常见突变基因方面类似 ，不吸烟者的常见突变基因蕴含EGFR、DMD、 MED12、MTOR、NOTCH1、REL、PGR、DNMT1、GRM3、KMT2A 和 CD22 等。
SCLC 患者的吸烟特点
两种步骤均未发现分歧吸烟史组间的吸烟特点存在显著差距（TTR：P = 0.54；Sigature 4：P = 0.38）。
我们对既往钻研中全表显子组测序分析的两个队列数据集进行一样的分析 ，验证了上述了局[1,6]。该钻研中 ，来自 40 名 SCLC 患者的 120 份样本显示 ，无论选取哪种步骤 ，都没有观察到突变模式与吸烟史之间的有关性。
在另一个独立的数据集中 ，我们对 110 例 SCLC 患者样本进行了全表显子组测序（数据未颁布）[7] ，也观察到了类似的了局。凭据 1.12 这一中位TTR值 ，我们将患者进一步分为高/低 TTR 组。突变分析批注 ，REL 在非吸烟者中突变频率更高（P < 0.001）。
基于TTR值的分组 ，我们分析了分歧组患者分的预后情况。对仅接受化疗的患者而言 ，TTR越高 ，中位OS则越短（HR [95% CI], 1.65 [1.05-2.62]; P = 0.03）。而对斯鲁利单抗结合化疗组的患者 ，高TTR和低TTR组间的临床获益类似（HR [95% CI] ，0.97 [0.67-1.4]; P = 0.87）。
无论TTR凹凸 ，两个医治组（化疗组和斯鲁利单抗结合化疗组）的患者在PFS方面的获益皆类似。（HR [95% CI], 1.25 [0.83-1.88]； P = 0.29 和 0.95 [0.67-1.34]; P = 0.77）。
结论
本临床试验ASTRUM-005中共有67名（22%）无吸烟史的SCLC患者。PG国际钻研批注 ，SCLC患者无论吸烟与否 ，都存在类似的吸烟有关基因组突变特点 ，该发现与此前在NSCLC患者中的钻研了局分歧。这一钻研了局提醒 ，SCLC患者可能会产生与烟草直接接触无关的其他起源的基因颠换突变；且生计分析显示 ，高TTR的患者可能从化疗中获益较少 ，批注SCLC中的突变能够作为特定疗法的预测性生物标志物。
ASTRUM-004
论文标题
斯鲁利单抗结合化疗一线医治鳞状非幼细胞肺癌的关键III期临床钻研ASTRUM-004的索求性生物标志物分析
试验步骤
对切合要求的患者进行随机分组 ，依照2:1的比例接受斯鲁利单抗或慰藉剂医治 ，两者均与化疗结合使用。
生物标志物可评估人群（BEP）样本经 Med1CDxTM panel进行高通量测序分析基因突变。选取分层 Cochran-Mantel-Haenszel 法比力分歧医治组的客观缓解率（ORR） ，推算优势比（OR）及其 95% 相信区间（CI）。选取 Kaplan-Meier 法推算中位 PFS 和 OS。分歧医治组之间通过度层 Cox 比例风险回归模型估计风险比（HR）及其 95% CI。
了局
临床数据截止日期为 2023 年 1 月 31 日。共有 537 名切合前提的患者入组（斯鲁利单抗组358 人 ，慰藉剂组179 人） ，309 名有可检测样本的患者被纳入BEP。
基线特点和基因突变情况
BEP的基线特点和疗效与ITT相当。
基因突变分析批注 ，最常见的突变基由于TP53（85%）、LRP1B（34%）和 KMT2D（28%） ，与既往报路的了局一致[8-10]。
突变情况的临床了局
为确定斯鲁利单抗医治的预测性生物标志物 ，我们分析了经斯鲁利单抗结合化疗医治后 ，疾病缓解者（齐全缓解或部门缓解的患者）和未缓解者（疾病不变或进展患者）中分歧突变频率的基因和信号通路 ，发现了Notch信号通路和其他一些基因的突变与斯鲁利单抗结合化疗更好的医治成效有关。
无论基因突变情况若何 ，斯鲁利单抗医治组患者的ORR始终高于慰藉剂组的患者 ，存在上述基因突变患者的 ORR 有提高的趋向。
Notch信号通路中的基因突变 ，尤其是NOTCH3基因突变 ，与接受斯鲁利单抗医治患者的中位无进展生计期（PFS）耽搁有关。与慰藉剂组相比 ，斯鲁利单抗医治组患者的PFS更长 ，这可能是由于它们在 sqNSCLC肿瘤微环境中阐扬作用 ，这与之前的报路一致[11]。
结论
索求性生物标志物分析批注 ，无论基因突变情况若何 ，在化疗中结合斯鲁利单抗都能提高患者的临床获益。与没有基因突变的患者相比 ，Notch信号通路、KMT2D、PIK3C2G或EPHA3突变的患者可能会在斯鲁利单抗医治中获得更高的临床获益。这些钻研了局进一步支持斯鲁利单抗结合化疗作为一线sqNSCLC患者的尺度医治规划。
ASTRUM-LC01
论文标题
ASTRUM-LC01：同步放化疗后斯鲁利单抗坚韧医治LS-SCLC
试验步骤
这项多中心、II期临床试验(ASTRUM-LC01)纳入18~75岁、ECOG PS评分为0-1、接受4个周期尺度化疗及同步大宰割放疗(45Gy/3Gy/15F)和预防性颅脑照射(25Gy/2.5Gy/10F)后无进展的LS-SCLC患者 ，赐与患者斯鲁利单抗坚韧医治直至疾病进展或不成耐受毒性 ，医治最长至1年功夫 ，旨在评估斯鲁利单抗坚韧医治LS-SCLC患者的客观缓解率(ORR)、 DpR (肿瘤缓解深度 ，界说为与诱导期相比肿瘤缩幼的比例)、疾病节造率(DCR)、生计终局和安全性。
了局
在2022年5月至2023年8月期间 ，钻研入组55名患者。数据截止日期为2024年4月7日 ，自起头使用斯鲁利单抗起的中位随访功夫为9.8个月。中位坚韧医治周期数为8个周期 ，9名（16.4%）患者实现了1年坚韧医治。
疗效数据显示 ，钻研的ORR和DCR均为96.36%（与放化疗基线相比） ，90.9%的患者DpR超过50% ，并且在接受斯鲁利单抗坚韧医治后 ，患者实现了持续肿瘤缓解。
钻研的整体安全性可控 ，3-4级的医治有关不良事务（TRAE）产生率为14.55% ，其中肺炎（5.45%）是最常见的3-4级TRAE ，无医治有关殒命事务产生。
结论
钻研了局显示同步放化疗后斯鲁利单抗坚韧医治LS-SCLC拥有显著的疗效获益和可控的安全性。
一项回首性真实世界钻研
论文标题
免疫结合化疗及胸部放疗医治ES-SCLC的疗效和安全性：一项回首性真实世界钻研
钻研设计
这项在山东省肿瘤医院发展的单中心钻研 ，回首性分析2022年1月1日至2023年12月31日接受医治的828 例 ES-SCLC 患者。凭据医治情况 ，将患者分为放化疗组(队列A) 接受4-6个周期化疗后进行胸部放疗、免疫化疗组(队列B) 接受4-6周期免疫结合化疗后免疫维持、免疫化疗+放疗组 (队列C)接受4-6周期免疫结合化疗后免疫+cTRT维持医治。选取偏差评吩欹配(PSM) 调整基线差距。重要钻研终点为rwPFS和OS ，次要终点为安全性。
了局
纳入分析374例患者 ，接受斯鲁利单抗医治的患者110例(53.9%)。疗效了局显示 ，免疫化疗+放疗组的rwPFS和OS较放化疗组显著改善 ，免疫化疗+放疗组的中位rwPFS优于免疫化疗组和放化疗组(10.9个月vs 8.0个月 vs 7.6个月) ，免疫化疗+放疗组的1年rwPFS率高于免疫化疗组和放化疗组(41% vs 34% vs 19%) ，免疫化疗+放疗组和免疫化疗组及放化疗组的中位OS别离为NA vs 20.8个月vs 14个月 ，免疫化疗+放疗组的18个月OS率高于免疫化疗组和放化疗组(63% vs 62% vs 28%)。偏差性评吩欹配分析了局显示 ，相迸宗放化疗组 ，免疫化疗后放疗组依然可能显著提升患者的mPFS和mOS。安全性数据批注 ，≥3级不良事务的产生率在各组间相当 ，以骨髓抑造最为常见 ，≥3级肺炎的产生率在免疫化疗组和免疫化疗+放疗组显著较高 ，与既往报路一致。
结论
免疫结合化疗序贯胸部放疗医治ES-SCLC的rwPFS和OS均有改善 ，总体安全性可控。未来可进一步发展前瞻性钻研以确认在ES-SCLC医治战术中结合cTRT的最佳步骤。
一项盛开标签的单臂II期临床钻研
论文标题
斯鲁利单抗结合化疗围手术期医治可切除的鳞状非幼细胞肺癌患者：一项盛开标签、单臂、II期临床钻研
钻研设计
这是一项盛开标签、单臂、II期钻研 ，旨在评估斯鲁利单抗围术期医治可切除鳞状NSCLC患者的疗效。纳入18~75岁可手术切除的II-IIIA期鳞状NSCLC ，患者赐与斯鲁利单抗(300mg)结合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助医治2-3个周期 ，辅助医治为1-2个周期 ，共4个周期。重要终点是重要病理缓解(MPR) ，次要终点是病理齐全缓解(pCR)。
了局
钻研共纳入30例患者 ，IIIA期患者有16例（53.3%） ，29例患者行手术切除 ，28例(93.3%)患者达到R0切除(表1)。MPR率为76.7%, pCR率为50%。ORR为73.33% ，其中2例(6.67%)患者达到CR(表2)。中性粒细胞削减症（43%）是最常见的3-4级不良事务 (表3)。新辅助医治后循环肿瘤DNA断根率是pCR的沉要预测因子(P=0.007) ，敏感性为78.6% ，特异性为76.9%。
结论
斯鲁利单抗结合含铂化疗新辅助和辅助医治是可切除鳞状NSCLC的一种有但愿的医治步骤 ，拥有高MPR率和pCR率 ，安全性可控。
HER2 阳性 II-III 期乳腺癌新辅助医治的 II 期钻研
论文标题
吡咯替尼结合白蛋白紫杉醇及曲妥珠单抗HLX02用于HER2 阳性 II-III 期乳腺癌新辅助医治的 II 期钻研
试验步骤
先前未经医治的非转移性HER2阳性BC患者被分配接受6个新辅助周期 ，逐日一次口服吡咯替尼(400 mg) ，加HLX02 (8 mg/kg负荷剂量 ，随后是6 mg/kg)和nabp (260 mg/m2)。重要终点为pCR (ypT0/isN0)。在基线(P0)、新辅助医治后(P1)和手术后(P2)使用metafer - se - fish全自动CTC图像扫描与分析系统捕获和计数CTC ，并在BZ-X800显微镜采集图像后使用Imaris 10.1进行分析。
了局
从2020年12月至2023年8月 ，共有214例患者入组并实现新辅助医治和手术。pCR率为62.96% (95% CI, 55.65% ~ 69.86% ，p=.001)。最常见的3-4级不良事务是腹泻(34.7%)和中性粒细胞削减(6.5%)。在95例接受ctc分析的患者中 ，63例(66.3%)实现了pCR。与P0组相比 ，P1组ctc计数显著削减(3.06±3.38 vs.0.84±1.53 FU/5ml, p< 0.001)。与非pcr组相比, pCR患者在P0时细胞核大幼较大(95% CI, 1.02-1.38;P =.04) ，较少细胞计数(95% CI, 1.49-8.28;P =.03)和较低的膜强度(95% CI,0.93-0.98;P =.03)。
结论
在HER2阳性 ，II-III期BC的女性中 ，吡咯替尼+ HLX02和nabp新辅助规划有效地推进了肿瘤的pCR ，并出现出可接受的耐受性。在早期BC的新辅助医治期间对CTC进行个性化监测可能有助于实时评估医治反映并有助于预测pCR。
参考文件
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